Статья из журнала "Maturitas (The European MenopauseJournal)", №38,2001,
издательство "Elsevier". С. 197-203.

J. С. STEVENSON¹, P. TETER², B.LEES³

Endocrinology and Metabolic Medicine, Imperial College School of Medicine, London, UK, National Osteoporosis Center, Warsaw, Poland, Clinical Trials and Evaluation Unit, Royal Brompton and Harefield NHS Trust, Sydney Street, London, UK

В то время как минимальной дозой 17β-эстрадиола в режимах заместительной гормональной терапии первоначально считалась доза 2 мг в день, сейчас клиницисты все больше склоняются к тому, что в целях преодоления неблагоприятных последствий постменопаузы достаточно более низкой дозы — 1 мг в день. Было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование, в которое вошли 214 здоровых женщин, находящихся в постменопаузе. Целью исследования явилась оценка действия 17β-эстрадиола (1 мг в день), принимаемого непрерывно в комбинации с дидрогестероном (5,10 или 20 мг в день), в отношении предотвращения потери костной ткани. Показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) оценивались у 177 женщин, которые прошли исследование до конца. У всех женщин наблюдалось достоверное увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в области бедра независимо от дозы дидрогестерона. Все дозы препаратов хорошо переносились пациентками; более чем у 70% женщин наблюдалась аменорея. Таким образом, низкая доза эстрогенов и возможность избежать возобновления циклических кровотечений делают этот режим особенно пригодным для предупреждения и лечения остеопороза у женщин старшего возраста.

Снижение секреции эстрогенов во время и после менопаузы приводит к повышенной костной резорбции и в конечном итоге — к потере трабекулярных пластин и к возрастанию риска переломов вследствие развития остеопороза. Исследование, проведенное в 1993 году, показало, что ежегодно в США имеют место приблизительно 1,5 млн подобных переломов, которые наносят ущерб в 15-30 миллиардов долларов [1 ]. В связи со старением населения эти цифры в дальнейшем неизбежно будут расти.

Признано, что заместительная терапия эстрогенами позволяет предупредить или даже обратить процесс потери костной ткани у женщин в постменопаузе [2]. Например, согласно оценке ВОЗ, риск переломов бедренной кости у женщин, не принимающих эстрогены, в 2 раза выше по сравнению с теми, кто получает ЗГТ [3]. Подобным образом, в ходе исследования, в которое вошли 2873 пациентки, было достоверно установлено, что относительный риск переломов бедра у женщин, принимавших эстрогены в течение двух лет, до исследования составлял 0,34, тогда как у женщин, не получавших терапию эстрогенами, — 1,00 [4].

Прием чистых эстрогенов связан с повышенным риском развития гиперплазии эндометрия и рака, поэтому в целях защиты эндометрия у женщин с неудаленной маткой в режим заместительной гормональной терапии следует включать прогестагены. Важно, однако, чтобы прогестагены не противодействовали благоприятному эффекту эстрогенов. Дидрогестерон очень близок к натуральному прогестерону и совершенно не оказывает влияния на протективные свойства эстрогенов в отношении костного метаболизма [5, 6], липидного профиля и углеводного обмена [7].

Во многих исследованиях показано, что терапия 17β-эстраднолом (2 мг), последовательно комбинирующимся с дидрогестероном (10 мг), позволяет предотвратить постменопаузальную потерю костной ткани [8-11]. Однако у большинства женшцн циклическая ЗГТ приводит к возобновлению менструальных кровотечений. Хотя многие женщины могут смириться с возвращением регулярных и предсказуемых кровотечений на короткое время [12], требуемое, к примеру, для лечения климактерических симптомов, такая ситуация не соответствует необходимости длительной терапии, направленной на профилактику остеопороза и болезней сердечно-сосудистой системы. К тому же это может послужить причиной отказа от проведения терапии женшцн более старшего возраста, тогда как у них имеется более высокий риск развития этих заболеваний.

Чтобы избежать этого, были разработаны режимы непрерывного комбинированного приема 17β -эстрадиола и дидрогестерона. Также с учетом того, что более высокие дозы эстрогенов могут быть связаны с меньшим числом случаев аменореи и большей нерегулярностью кровотечений [13,14 ], был предложен режим приема 17β-эстрадиола в дозе 1 мг. К тому же эта низкая доза способствует уменьшению напряжения молочных желез, что должно привлекать женщин, особенно более старшего возраста, к проведению терапии.

Целью настоящего исследования было определение эффекта 17β-эстрадиола в дозе 1 мг в комбинации с 5, 10 или 20 мг дидрогестерона в непрерывном режиме на постменопаузальную потерю костной ткани.

Материалы и метод

В течение года методом многоцентрового двойного слепого проспективного рандомизированного исследования была обследована группа женщин в возрасте 45-75 лет с сохраненной маткой, находящихся в постменопаузе. Обязательными условиями были отсутствие кровотечений в период по крайней мере 12 месяцев и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах нормы для постменопаузального возраста (>20 мМЕ/мл). Также требовалось, чтобы минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра была не менее 0,650 г/см², а в области позвоночника (L2-L4) — не менее 0,800 г/см² (показатели "Lunar DPX-L"). Эти показатели указывают на то, что ни одна женщина с тяжелой формой остеопороза не вошла в исследование. Помимо этого, исключались женщины, которые до исследования получали какую-либо ЗГТ, бифосфонаты или флюориды; высокие дозы витамина D (>100 тыс. ME в день) или его производных в последние 2 месяца, кальцитонин в предшествующие исследованию 3 месяца либо андрогены или анаболические стероиды в период 6 месяцев до исследования. Также не могли быть включены в исследование женщины, которым требовалась сопутствующая энзимотерапия печени, лечение антикоагулянтами (за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты) или половыми гормонами помимо тех, которые были предусмотрены ходом исследования. Эстроген-зависимая неоплазия, в том числе в анамнезе, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболические нарушения и цереброваскулярная болезнь также были причиной исключения женщин из исследования, равно как и болезни, которые могут влиять на костный метаболизм или могут быть вызваны нарушениями костного метаболизма (например, гиперкальциемия, гипертиреоз, болезнь Педжета и т. д.; сахарный диабет; гипертензия; желчекаменная болезнь (без холецистэктомии); явное злокачественное или предраковое новообразование; цервикальная цитология, указывающая на дисплазию; сердечная недостаточность; ишемическая болезнь сердца; заболевания печени; любое сопутствующее заболевание, которое может повлиять на оценку результатов исследования; патологическая биохимия сыворотки крови или гематология.

Все исследования проводились согласно руководствам Good Clinical Practice (GCP).

По истечении 4-недельного периода скрининга женщинам произвольно назначали орально 1 мг 17β-эстрадиола в комбинации с 5, 10 или 20 мг дидрогестерона ежедневно в непрерывном режиме в течение 52 недель.

Измерение минеральной плотности костной ткани

Измерения МПКТ проводились с помощью рентгеновской абсорбциометрии (DXA) и выполнялись в ходе скрининга, а потом через 6 и 12 месяцев от начала терапии. МПКТ измерялась в поясничном отделе позвоночника (L1-L4 и в правой проксимальной области бедренной кости (шейка бедра, треугольник Варда и область вертела). Все измерения делались посредством аппаратов Lunar DPX-L DXA двумя опытными DXA-операторами с использованием стандартных протоколов. Параметры сканирования и DXA инструменты на протяжении исследования для всех пациентов были одинаковы. Сканограммы в электронном виде отсылались в центральную лабораторию, где они анализировались специалистами по DXA.

Первичным критерием оценки было изменение МПКТ в процентах по сравнению с исходным значением в поясничном отделе позвоночника L2-L4; вторичным критерием — изменение МПКТ в области бедра (шейка бедра, треугольник Варда и вертел).

Статистический анализ

Анализ изменений МПКТ производили в группе женщин, которые принимали препараты в течение по крайней мере 330 дней и не менее чем в 90% случаев продемонстрировали свое согласие с проведением медикаментозной терапии за этот период. Изменение МПКТ от исходного через 6 и 12 месяцев лечения оценивалось с помощью двойного статистического вариационного анализа. Статистически значимыми считались показатели р < 0,05.

Результаты

В двойной слепой стадии исследования участвовали всего 210 женщин. Исходные демографические характеристики пациенток, вошедших в эту группу (п=210), показаны в табл. 1;

32 женщины преждевременно были исключены из исследования (23 вследствие неблагоприятных обстоятельств, в том числе 9 по причине вагинального кровотечения; в 8 случаях не удалось осуществить динамическое наблюдение после исследования, и одна пациентка отказалась от участия).

Измерение плотности костной ткани

Исходные показатели МПКТ представлены в табл. 2. Между группами не было отмечено статистически значимых различий.

Не зафиксировано существенной разницы между действием трех различных доз дидрогестерона на изменение МПКТ в поясничном отделе позвоночника L2-L4 или в любой из трех областей бедра. Поэтому оказалось возможно посчитать средний эффект 1 мг 17β-эстрадиола по всем трем группам.

Как показано на рис. 1, статистически значимое (р < 0,01) повышение МПКТ в зоне L2-L4 (по сравнению с исходным уровнем очевидно уже через 6 месяцев лечения 17β-эстрадиолом в дозе 1 мг (+2,40%); дальнейшее увеличение наблюдалось через 12 месяцев (+3,63% по сравнению с исходным; р < 0,01). Рис. 1 также демонстрирует рост МПКТ при приеме любой дозы дидрогестерона через 6 и 12 месяцев терапии.

Увеличение МПКТ также отмечалось на фоне 1 мг 17β-эстрадиола во всех трех областях бедра (табл. 3), хотя эти показатели были несколько ниже, чем в поясничном отделе позвоночника. Опять же, рост показателей был замечен уже через 6 месяцев и в области вертела (+1,08%) был статистически значимым (р < 0,01). Через 12 месяцев показатели были статистически значимы уже во всех трех областях (+1,16%, + 1,62% и +2,83% в шейке бедра, треугольнике Варда и вертеле соответственно). Табл. 3 также отражает увеличение МПКТ при каждой дозе дидрогестерона через 6 и 12 месяцев лечения.

Безопасность и переносимость

Лекарственная терапия хорошо переносилась во всех дозах. Всего 23 женщины выпали из исследования по причине неблагоприятных обстоятельств. Наиболее часто в ходе всего исследования на фоне всех трех доз дидрогестерона отмечались жалобы на напряжение в молочных железах (20%, 27% и 19% в группах 1/5 мг, 1/10 мг и 1/20 мг соответственно). Процент женщин с аменореей уже через 6 месяцев лечения составил 64,5%, 67,2% и 75% в группах 1/5 мг, 1/10 мг и 1/20 мг соответственно, а через 12 месяцев -75,8%, 85,2% и 89,3%. Значимых изменений витальных признаков, лабораторных параметров или веса тела отмечено не было.

Обсуждение

Отеопоретические переломы и их осложнения — одна из главных социальных проблем охраны здоровья, значение которой возрастает по мере старения населения. Один из наиболее точных критериев, позволяющих предсказать риск переломов у женщин в постменопаузе, — это минеральная плотность костной ткани [15]. По данным исследователей, каждое уменьшение МПКТ на одно стандартное отклонение увеличивает риск переломов в 1,5-3 раза [16 ].

Результаты показали, что прием 1мг 17β-эстрадиола в комбинации с дидрогестероном (Дюфастоном) давал четкое и достоверное увеличение МПКТ. Через год прирост по сравнению с исходным уровнем составил 3,36% в поясничном отделе позвоночнике L2-L4, 1,16% в шейке бедра, 1,62% в треугольнике Варда и 2,83% в вертеле. Важно отметить, что ни одна из женщин прежде не получала ЗГТ, поэтому возможность остаточного эффекта предыдущих курсов терапии на костную ткань исключалась. Более того, в ходе исследования не использовались и добавки кальция.

Между тремя группами в плане изменения МПКТ не было значимых различий. Хотя обычно в режимах ЗГТ в целях предотвращения остеопороза используют 17β-эстрадиол в дозе 2 мг, нарастает тенденция к использованию более низких доз, с тем чтобы нивелировать побочные эффекты, такие как напряжение молочных желез. Благоприятный эффект на костную ткань отмечался уже при дозе 0,5 мг 17β-эстрадиола. Например, в двойном слепом исследовании Ettingeru соавт. [22], в которое вошла 51 женщина в постменопаузальном возрасте, МПКТ в трабекулах позвонков ежегодно уменьшалась на 4,9% на фоне плацебо и увеличивалась у женщин, получавших 0,5 мг, 1 мг или 2 мг 17β-эстрадиола, соответстветю на 0,3%, 1,8% и 2,5% ежегодно (р < 0,001 в сравнении с плацебо). У тех, кто не принимал ЗГТ, МПКТ ежегодно снижалась на 1,0-2,6%.

Более низкие дозы эстрогенов при непрерывной комбинированной ЗГТ связаны с увеличением числа случаев аменореи и более регулярных кровотечений. В первые месяцы терапии может возникать менструально-подобная реакция, а затем следует увеличение доли случаев аменореи. Более того, если у женщины возникла аменорея, последующие кровотечения имеют место крайне редко [18].

Действительно, в настоящем исследовании от 75% до 89% женщин спустя 12 месяцев отмечали аменорею.

Итак, 1мг 17β-эстрадиола ежедневно в комбинации с дидрогестероном в дозах 5,10 или 20 мг в день имеет результатом существенное увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в области бедра у женщин в постменопаузе. Подобные режимы могут быть особенно пригодны для предотвращения и лечения постменопаузального остеопороза у женщин более старшего возраста.

ЛИТЕРАТУРА

1. Melton I.J. Lane A. W., Cooper С., et al. //Osteopor. mt. — 1993. - Vol. 341. - P. 72-75.
2. Clinical Synthesis Panel on HRT. Clinical synthesis conference: hormone replacement therapy// Lancet - 1999. - Vol. 354. -P. 152-155.
3. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO Technical Report Series 843,1994.
4. Kiel D. P., Felson D. Т., Anderson J. J., Wilson P. W. F., Moskowitz M. A.//N. Engl.J. Med. - 7987. - Vol. 317. - P. 1169-1174.
5. Verhaar H. J. J., Damen C. A., Duursma S. A., Scheven B. A. A.//Bone. - 1994. - Vol. 15. -P 307-311.
6. Roux C., Kolta S., Chappard C., Morieux C., Dougados M., De Vernejoul M. C.//Bone. - 1996.- Vol. 19. - P. 463-468.
7. Crook D., Godslandl. F., Hull J., Stevenson J. C.//Br.J. Obstet Gynaecol. -1997. - Vol. 104. -P. 298-304.
8. Palacios S., Menendez C. //11^th Congress of the European Association of Gynaecologists and Obstetricians. - 1996, June 19-22, Budapest, Hungary.
9. Haenggi W., Lippuner K., Casez J.-P., Birkhaeuser M. H., Jaeger P. H. //Schweiz. Med. Wochenschr. - 1993. ~ Vol. 123, Suppl. 50/11. - P.A513.
10. Lippuner K., Haenggi W., Birkhaeuser H., Casez J. P., Jaeger P. //J. Bone Mineral Res. — 1997, - Vol. 12. - P. 806-812.
11. Lees B., Pugh M., Siddle N., Stevenson J. C.// Osteopor. mt. — 7995. -Vol. 5. - P. 344-348.
12. van de Weijer P. H., Barentsen P., Kenemans P. // Maturitas. - 1998. - Vol. 30. -P. 257-263.
13. Clisham P.R., DeZiegler D., Lozano K., Judd H. L.// Obstet. GynecoL - 1991. - Vol. 77. -P. 241-246.
14. Magos A. L., Bhncat M., Studd J. W. W., Wardle P., Schles-inger P., 0’DowdT.//Obstet. GynecoL - 7985. - Vol. 65. - P. 496-499.
15. Consensus Development Conference: diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis//Am.J. Med. -1993. - Vol. 94. - P. 646-650.
16. Kanis J. A. // Drugs Aging. — 1993. - Vol. 3. - P. 391-399.
17. Ettinger B., Genant H. K., Steiger P., Madvig P. //Am.J. Obstet. GynecoL - 1992. - Vol. 166. - P. 479-488.