Н. В. Зеленина Г. В. Долгов А. Б. Ильин С. В. Бескровный
Российский вестник акушера-гинеколога, 2003

Дисфункция гипоталамуса - наиболее частая причина аменореи. Основной причиной функциональной гипоталамической аменореи (ФГА) являются центральные нейротрансмиттерные изменения, снижающие импульсную секрецию ГнРГ гипоталамусом. Диагноз ФГА может быть поставлен только на основании комплексного обследования пациентки, позволяющего исключить органические и эндокринные причины аменореи. Гормональный профиль больных с ФГА характеризуется нормальным уровнем ПРЛ, ФСГ, ТТГ, андрогенов и нормальным или сниженным уровнем ЛГ. Первый этап лечения данной патологии заключается в устранении этиологических факторов заболевания. Женщинам с длительно сохраняющейся аменореей и гипоэстрогенией показано назначение заместительной гормональной терапии с целью предотвращения остеопороза.

Среди функциональных расстройств женской репродуктивной системы в последнее время значительное место занимает гипоменструальный синдром. По нашим оценкам, у 15-20% женщин, страдающих бесплодием, наблюдаются нарушения менструального цикла по типу олиго- или аменореи. Клиническая практика показывает, что главной причиной аменореи являются функциональные нарушения на гипоталамическом уровне. Затем следуют гиперпролактинемический гипогонадизм, негонадные эндокринные и метаболические расстройства и гиперандрогения [5].

Этиологическим фактором гипоталамических расстройств является снижение качества жизни, обусловленное психологическим стрессом, повышенными физическими нагрузками, несбалансированным питанием, длительным использованием гормональных контрацептивных средств. Угнетение репродукции в неблагоприятных условиях - результат адаптивной нейроэндокринной реакции организма, обеспечивающей эндогенную гипоталамическую контрацепцию [3, 30]. Устранение повреждающих факторов далеко не во всех случаях приводит к восстановлению фертильности.

В настоящее время в научной медицинской литературе имеет место терминологическая неоднозначность при описании данной патологии. Нормогонадотропная аменорея, гипогонадотропная аменорея, гипоталамическая аменорея, аменорея центрального генеза, гипоталамо-гипофизарная дисфункция, дисфункция яичников, функциональный гипоменструальный синдром - вот неполный перечень дефиниций, используемых для описания аменореи, обусловленной нарушением функции гипоталамуса. В международной классификации болезней (МКБ-10) приведены лишь такие формулировки, как аменорея и дисфункция гипоталамуса. В отечественных отраслевых стандартах в разделе гинекологии описываются две нозологические единицы, к которым может быть отнесена гипоталамическая аменорея: дисфункция гипоталамуса и гипогонадотропный синдром. В зарубежной медицинской литературе за последнее десятилетие широко вошел в практику термин "функциональная гипоталамическая аменорея". Причины терминологической неопределенности связаны со сложностью постановки данного диагноза. Внедрение в последние годы в широкую клиническую практику таких современных методов исследования, как магнитно-резонансная и компьютерная томография головного мозга, значительное расширение спектра определяемых в сыворотке крови гормонов существенно облегчили эту задачу. В дальнейшем мы будем пользоваться термином "функциональная гипоталамическая аменорея" (ФГА), наиболее адекватно отражающим, по нашему мнению, сущность заболевания.

Основным патогенетическим звеном формирования ФГА являются центральные нейротрансмиттерные изменения, приводящие к расстройству импульсной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Это расстройство проявляется в первую очередь в снижении частоты и/или амплитуды импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ). В то же время содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находится в пределах нормальных показателей, соответствующих фолликулярной фазе менструального цикла здоровых женщин. Почасовой гормональный скрининг позволил выявить гетерогенность пациенток с ФГА по величине снижения уровня ЛГ и нестабильности этой величины во времени, что, вероятно, отражает многообразие патофизиологических сдвигов при данном заболевании [7, 25]. Содержание остальных тропных гормонов у пациенток с ФГА соответствует нормальным показателям, что позволяет исключить патологию гипофиза (врожденный, ятрогенный, послеродовый гипопитуитаризм, "пустое" турецкое седло, опухоль гипофиза), эндокринные нарушения (гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, адреногенитальный синдром) и гиперпролактинемический гипогонадизм [1].

Следует проводить дифференциальную диагностику между ФГА и синдромом изолированного гипогонадотропного гипогонадизма (синдром Кальмана), для которого характерно снижение уровней и ФСГ, и ЛГ. Это заболевание сопровождается аносмией, неспособностью чувствовать запахи. При синдроме изолированного гипогонадизма гипоталамус не вырабатывает ГнРГ, хотя другие его функции нормальны. Данная патология может быть наследственной или спорадической и обусловлена нарушением в эмбриональном периоде миграции нейронов, продуцирующих ГнРГ, из обонятельной зоны к месту их локализации в гипоталамусе.

В тяжелых случаях ФГА (при значительном снижении как частоты, так и амплитуды импульсов ЛГ) яичники почти полностью прекращают функционировать, что проявляется снижением содержания в крови эстрадиола, андростендиона и тестостерона. У больных с нормальной амплитудой импульсов ЛГ, но несколько сниженной их частотой по сравнению со здоровыми женщинами секреция эстрадиола и андрогенов яичниками сохраняется в пределах нормы, ближе к нижней границе [2, 3]. Нарушение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси при ФГА проявляется также в повреждении прямых и обратных связей между звеньями репродуктивной системы. Так, введение экзогенных эстрогенов этим больным не вызывает острого выброса ЛГ, как это наблюдается при сохранении механизма положительной обратной связи [3, 7, 17]. Импульсное введение ГнРГ способно вызвать подъем уровня ЛГ, но не у всех женщин с ФГА. При тяжелых формах заболевания со значительным снижением уровня ЛГ чувствительность гипофиза к ГнРГ также снижается. Отсутствие реакции на экзогенный ГнРГ, по-видимому, обусловлено утратой чувствительности к рилизинг-гормону у гонадотрофов гипофиза при длительной гипоэстрогении. Предварительная заместительная терапия половыми стероидными гормонами повышает реактивность на импульсное введение ГнРГ [3].

Механизм уменьшения частоты импульсов ГнРГ при ФГА пока не совсем ясен. По-видимому, это происходит под действием различных сигналов из других отделов мозга. Существуют многочисленные связи дугообразных ядер медиобазальной области с другими частями гипоталамуса, лимбической системой, стволом и корой мозга [2, 3]. Гонадолибериновые клетки образуют синапсы с аксонами норадреналин (НА)-, дофамин (ДА)- , серотонин (СТ)- , ГАМКергических и других нейронов. Из экспериментальных исследований известно ингибирующее действие дофамина и &brta;-эндорфина на секреторную активность ГнРГ нейронов гипоталамуса. Предполагают, что снижение уровня ЛГ у больных с ФГА является результатом неадекватного повышения активности опиоидергических и дофаминергических нейронов. В исследованиях с использованием антагониста опиатных рецепторов налтрексона и антагониста дофаминовых рецепторов метоклопрамида (церукал, реглан и др.) было показано увеличение секреции ЛГ у женщин, страдающих ФГА [10, 14, 22, 25]. Однако увеличение частоты импульсов ГнРГ при блокаде опиоидных и/или дофаминовых рецепторов имело место не у всех пациенток с ФГА. Введение метоклопрамида не восстанавливало менструальный цикл, сведения об эффективности налтрексона противоречивы [10, 14, 15]. Полученные результаты, по мнению авторов, свидетельствуют о разнообразии спектра патофизиологических изменений при данном заболевании.

Некоторые исследователи отмечают у больных с ФГА достоверные колебания средних значений некоторых гормональных показателей в пределах нормальных интервалов. Обнаружено повышение суточной секреции кортизола, что свидетельствует об активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) [7]. Отмечены также снижение уровня пролактина (ПРЛ), уменьшение в крови общего содержания тиреоидных гормонов, повышение уровня мелатонина в ночные часы и др. [4, 13, 15, 18, 19]. Особенности этих нарушений зависят от этиологии заболевания.

Наиболее часто встречающаяся форма ФГА - психогенная аменорея. При длительном эмоциональном стрессе возможно развитие дезадаптации и субклинической депрессии с сопутствующими нарушениями в нейроэндокринной системе. Наблюдается активация ГГНС, проявляющаяся в сглаживании суточного ритма секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). ГГНС оказывает различное, главным образом ингибирующее действие на репродуктивную систему. Известно, что кортикотропин-рилизинг-гормон и β-эндорфин, отщепляющийся от молекулы проопимеланокортина, предшественника АКТГ, снижают секрецию ГнРГ гипоталамусом. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию ЛГ гипофизом, эстрадиола и прогестерона - яичниками, а также снижают чувствительность к половым стероидам тканей-мишеней (в частности, эндометрия). Эти эффекты имеют место при болезни Иценко-Кушинга и, по-видимому, при психогенной ФГА [8, 20].

Постановка диагноза психогенной аменореи, как правило, представляет большие трудности. Часто бывает невозможно разделить воздействие таких повреждающих факторов, как стресс, потеря массы тела, повышенные физические нагрузки. Такие состояния, как псевдобеременность и нервная анорексия представляют крайнюю степень негативного влияния психического статуса на гипоталамо-гипофизарную функцию. Гипоталамическую дисфункцию, связанную с тонкими психогенными нарушениями, выявить гораздо сложнее. Оценка состояния стресса или тревожности у пациента по психологическим тестам носит субъективный характер и зависит от искренности обследуемого и адекватности оценки им своего состояния. Большую помощь для выявления патогенетического очага может оказать тщательный сбор анамнестических данных, касающихся отношений с родителями, реакций на окружающую среду, сексуальных, социальных и межличностных отношений. Основная роль в лечении таких больных должна отводиться психотерапии [30, 31].

Несколько реже встречается другая форма ФГА - пищевая аменорея. Для развитых стран доступность пищи, как правило, не является фактором, определяющим состояние питания индивидуума. Однако в последнее время участились случаи нарушений репродуктивной функции, связанные с соблюдением различных диет и стремлением похудеть. Вместе с тем количество потребляемой пищи - важный фактор, влияющий на состояние репродуктивной системы. Потеря более 15% от идеальной массы тела неизбежно связана с развитием аменореи. Гипоталамическая аменорея, возникающая при снижении массы тела, представляет естественную форму обратимой контрацепции. Влияние данного показателя на репродуктивную функцию отчетливо проявляется у бушменов Южной Африки, где существуют сезонные колебания уровня питания, массы тела и физической активности. В голодный период года у женщин отмечаются ановуляторные циклы, а пик рождаемости наблюдается через 9 мес после возобновления нормального питания [2, 3].

Исследования последних лет свидетельствуют, что пищевая гипоталамическая аменорея может возникнуть не только в случае снижения массы тела, но и при несбалансированном питании. Так, при обследовании женщин с идиопатической ФГА и нормальной массой тела выявлены существенные сдвиги в их рационе в сторону повышения потребления клетчатки и снижения содержания жиров в пище. Подобная диета в сочетании с физическими нагрузками приводит к уменьшению относительного содержания жира в организме и сопровождается рядом нейроэндокринно-метаболических изменений. Снижается частота импульсов ЛГ, уменьшается содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста в крови, повышается частота импульсов гормона роста при сохранении общего количества его суточной продукции, отмечены также повышение секреции кортизола, снижение температуры тела и содержания в крови свободных тиреоидных гормонов и др. [11, 19, 27, 32].

Патофизиологический механизм формирования ФГА при нарушении питания неизвестен. В 1994 г. был идентифицирован продукт гена obese - лептин, синтезируемый в клетках жировой ткани [21]. К настоящему времени обнаружено, что лептин синтезируется также в плаценте и желудке. Лептин является пептидом с молекулярной массой около 16 кДа. Рецепторы к нему обнаружены в различных органах и тканях: щитовидной железе, надпочечниках, легких, плаценте, почках, печени, эндотелиальных клетках. В последнее время активно изучаются сигнальные эффекты лептина, направленные в центральную нервную систему. Рецепторы к лептину обнаружены в гипоталамусе. Выявлена прямая корреляция между содержанием лептина в крови с индексом массы тела у человека. Предполагают, что лептин является основным периферическим сигналом, информирующим мозг об энергетических запасах организма. Снижение уровня лептина активирует синтез и высвобождение нейропептида Y в гипоталамусе, который в свою очередь стимулирует потребление пищи. Клинические исследования выявили снижение уровня лептина у пациенток с ФГА пищевого генеза. Полагают, что именно недостаточное содержание лептина оказывает угнетающее действие на активность ГнРГ нейронов гипоталамуса при данной патологии [19, 23, 26, 29].

Нередко восстановление массы и/или композиции тела у пациенток с ФГА пищевого генеза сопровождается восстановлением менструального цикла. У некоторых больных после нормализации жировых запасов сохраняется устойчивая длительная идиопатическая аменорея, не поддающаяся лечению.

Значительно реже встречается еще одна форма ФГА - аменорея нагрузки. В последние годы пропагандируется польза различного рода физических нагрузок для здоровья и продления жизни. Положительные эффекты этих занятий не вызывают сомнений, особенно в отношении задержки возрастного увеличения уровня липидов и инсулина в сыворотке крови, профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и деминерализации костной ткани. Показано, что, с одной стороны, при умеренных нагрузках у женщин постменопаузального возраста повышаются общее содержание кальция в организме и плотность костной ткани. Однако, с другой стороны, быстрый рост популярности физкультуры и спорта в последние десятилетия выявил также и неблагоприятное воздействие чрезмерных физических нагрузок на репродуктивную функцию. У женщин, интенсивно занимающихся различными видами спорта, очень часто развиваются функциональный гипоменструальный синдром и остеопороз. При этом существенную роль играют характер физической нагрузки и возраст, в котором она началась. Если занятия начинаются до менархе, как это обычно бывает у гимнасток и балерин, то менархе запаздывает примерно на 3 года, причем затем очень часто развивается вторичная аменорея. Вид спорта также оказывает влияние на расстройство менструальной функции. У спортсменок, интенсивно занимающихся бегом, и у балерин аменорея встречается чаще (50-60%), чем у женщин, занимающихся плаванием, независимо от интенсивности тренировок (12%). Тяжесть этих нарушений зависит от продолжительности и интенсивности спортивных тренировок [3, 6, 16].

Определение роли именно физических нагрузок в механизме нарушения репродуктивной функции представляет большую сложность. Как правило, помимо физических нагрузок, присутствуют в меньшей или большей степени такие патогенетические факторы, как психологический стресс и сниженные запасы жира в организме. Для балерин и атлеток с существенными ограничениями массы тела характерны значительное снижение частоты импульсов ГнРГ и гипоэстрогения [28]. У пловчих, для которых нет ограничений в массе тела, уровень ЛГ, эстрадиола и тестостерона соответствует норме. Вместе с тем наблюдается повышение уровня дегидроэпиандростерона-сульфата, что отражает, по-видимому, активацию ГГНС [9].

Патогенетические механизмы аменореи нагрузки не совсем ясны. По-видимому, значительную роль в данном процессе играет отрицательный энергетический баланс, определяемый как превышение количества расходуемой над потребляемой энергией [33]. Предполагают, что, как и при голодании, отрицательный энергетический баланс при повышенных физических нагрузках приводит к снижению уровня лептина в крови, что ведет к уменьшению активности гонадолиберинового осциллятора [17]. Отмечают также изменения в стероидном метаболизме при данной патологии, особенно повышение внутрицеребрального содержания катехолэстрогенов, приводящее к изменению катехоламинергического тонуса в мозге [12].

Широкое использование контрацептивных препаратов в последнее время привело к увеличению числа пациенток, страдающих ФГА. Статистические исследования показывают, что примерно у 5% женщин после прекращения приема пероральных контрацептивов развивается функциональная гипоталамическая аменорея. Причины возникновения гипоталамической аменореи после приема противозачаточных средств неизвестны. Возможно, определенную роль в этом играет стимулирующее влияние эстрогенов на транскрипцию мРНК рецепторов серотонина в мозге [24]. Серотонин, как известно, оказывает ингибирующее действие на секрецию ГнРГ гипоталамусом [2].

В настоящее время не определен минимальный объем обследования женщин и не разработан алгоритм постановки диагноза ФГА. Нарушение менструального цикла по типу олиго- и аменореи может быть симптомом целого ряда заболеваний не только органов репродуктивной системы, но и следствием различных эндокринопатий, психических болезней, аутоиммунных, инфекционных заболеваний и др. Дифференциальный диагноз функциональной гипоталамической аменореи ставится на основании результатов комплексного обследования больной, включающего клинические, гормональные и визуализирующие методы. При сборе анамнеза особое внимание должно быть обращено на длительность и историю заболевания, субъективные жалобы, сопутствующие и перенесенные заболевания, в том числе оперативные вмешательства, на наличие в настоящий момент какой-либо лекарственной терапии, на образ жизни (занятия спортом, питание, режим дня), характер профессиональной деятельности, на эпизоды резкого изменения массы тела в течение жизни, используемые методы контрацепции. Помимо гинекологического осмотра, необходимо провести ультразвуковое исследование органов малого таза, оценить степень гирсутизма, стадию развития молочных желез, индекс массы тела. Для выявления эндокринных нарушений следует определить содержание в сыворотке крови следующих гормонов: ФСГ, ЛГ, ПРЛ, тиреотропного гормона (ТТГ), эстрадиола, тестостерона, кортизола, дегидроэпиандростерона-сульфата, трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4). Для уточнения функционального состояния различных звеньев репродуктивной системы женщины, помимо определения содержания гормонов в плазме крови, проводят функциональные гормональные пробы. В частности, с целью исключения маточной формы аменореи целесообразно проведение циклической эстроген-гестагеновой пробы. Для уточнения резервных возможностей гипофиза используют пробу с ГнРГ. При подозрении на наличие микроопухолей гипофиза необходимо провести компьютерную или магнитно-резонансную томографию гипоталамо-гипофизарной области мозга.

Диагноз ФГА может быть поставлен только после завершения всестороннего обследования пациентки. Основной подход при постановке диагноза - метод исключения. На основании анамнестических данных и клинического обследования следует убедиться в отсутствии следующих факторов:

• приема лекарственных препаратов (психотропных средств, антигипертензивных, гормональных препаратов, снотворных);
• тяжелой соматической или психической патологии;
• аплазии эндометрия или маточных синехий (синдром Ашермана);
• органических новообразований и патологических изменений гипоталамо-гипофизарной области;
• эндокринно-метаболических нарушений, дополнительно подтвержденных результатами гормональных исследований.

Подтверждением диагноза ФГА, по данным гормонального скрининга, является нормальный уровень ПРЛ, ФСГ, ТТГ, андрогенов и нормальный или сниженный уровень ЛГ в крови у пациентки.

Первым этапом в лечении больных данной категории является устранение этиологических факторов, вызвавших заболевание. В случае пищевой аменореи таким мероприятием является восстановление массы тела и переход на сбалансированное питание. С этой целью с пациентками необходимо провести разъяснительную беседу о негативном влиянии соблюдения нерациональной диеты и похудания на репродуктивную функцию женщины. Для увеличения массы тела рекомендуют дробное высококалорийное питание и средства, повышающие аппетит. В случае психогенной аменореи необходимо выявить и по возможности устранить стрессорный фактор. С этой целью целесообразна консультация психолога для постановки правильного диагноза, а в дальнейшем для проведения курса психотерапии. При выборе подхода к лечению женщин с нарушениями менструального цикла, вызванными интенсивными физическими нагрузками, следует иметь в виду, что регулярные тренировки являются важной и неотъемлемой составляющей образа жизни большинства из них. Таким женщинам необходимо сообщить все имеющиеся сведения о положительном и отрицательном влиянии занятий спортом на репродуктивную функцию. Для восстановления менструального цикла у данных больных достаточно уменьшить интенсивность и частоту физических нагрузок и изменить характер питания.

Устранение этиологических факторов далеко не во всех случаях приводит к восстановлению менструального цикла у женщин с ФГА. Последующее дополнительное применение заместительной циклической гормональной терапии (микрогинон, минизистон, тризистон, триквилар, фемоден, марвелон и др.), направленной на восстановление и закрепление нормальных взаимоотношений в гипоталамо-гипофизарноовариальной системе, может способствовать восстановлению репродуктивной функции у части пациенток с ФГА.

В случае невозможности устранения этиологического фактора, например у профессиональных спортсменок, и сохраняющейся аменореи необходимо проводить симптоматическую терапию. Наиболее опасные последствия длительного отсутствия менструального цикла связаны с деминерализацией костной ткани и соответственно повышением риска травматизации скелета [6, 16, 28]. Поэтому лечение должно быть в первую очередь направлено на предотвращение остеопороза. С этой целью показано применение препаратов, содержащих кальций и витамин D3 (кальций-D3 Никомед). Известна значительная роль эстрогенов в усвоении кальция костной тканью. В ряде случаев у пациенток с ФГА сохраняется достаточная эстрогенная насыщенность (положительная прогестероновая проба). Как показывают исследования, заместительная гормональная терапия для повышения минеральной плотности костной ткани у больных данной категории неэффективна [34].

В случае гипоэстрогенных состояний (отрицательная прогестероновая проба) пациенткам с ФГА, помимо препаратов кальция, показано назначение заместительной гормонотерапии в качестве симптоматического лечения. При заинтересованности в беременности возможна стимуляция овуляции. С этой целью используют как гонадотропные гормоны (меногон, пурегон, хорагон, прегнил, хумегон и др.), так и ГнРГ (декапептил и др.). Дозы и метод введения препаратов подбираются индивидуально.

Литература [показать]