kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Остеопороз у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом
(oбзор литературы)

Иловайская И.А., Марова Е.И.
Эндокринологический научный центр РАМН
(директор - акад. РАМН И.И. Дедов)

Снижение уровня гонадотропинов и отсутствие цикличности их секреции приводит к угасанию функции периферических половых желез с развитием стойкой гипоэстрогении. Клинически это проявляется нарушением регулярности менструального цикла по типу олиго/опсоменореи или аменореей, бесплодием, атрофическими изменениями слизистой наружных половых органов, урогенитальными и половыми расстройствами [8]. Дефицит эстрогенов приводит также к высокому риску преждевременного возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и развития остеопороза [1,5,8].

Взаимосвязь между уровнем эстрогенов и процессами костного ремоделирования в женском организме не подвергается сомнению. Трабекулярные кости даже называют "третьим" органом-мишенью для половых стероидов после матки и молочных желез [З]. Рецепторы эстрогенов имеются на остеобластах, остеокластах и остеоцитах [11,23,32], что свидетельствует о возможности прямого воздействия гормонов на костную ткань.

Непосредственные механизмы, через которые половые стероиды осуществляют действие на костную ткань, остаются неясными. Существуют предположения о том, что основное влияние эстрогены оказывают на остеокласты на ранних стадиях дифференцировки [23], Эстрогены контролируют содержание активных остеокластов на костных поверхностях и в костном мозге [11,15,16]. Кроме того, они подавляют продукцию локальных паракринных и аутокринных факторов (интерлейкинов -1 и -6, фактора некроза опухоли альфа, гранулоцито-макрофагального колониеобразующего фактора и др.), стимулирующих пролиферацию, дифференцировку и активность остеокластов [6,18]. Возможно, эстрогены индуцируют апоптоз отдельных остеокластов, и дефицит эстрогенов сопровождается нарушением программирования клеточных жизненных циклов и удлинением продолжительности существования отдельных клеток [22].

Гипоэстрогения приводит к ускоренной потере костной массы независимо от причин недостаточности функции яичников [4,10], поэтому механизмы формирования остеопороза при гипогонадотропном гипогонадизме сходны с таковыми при постменопаузальном остеопорозе. Падение уровня эстрогенов ассоциируется с немедленным изменением костного метаболизма [7,28]. На этом фоне наблюдаются увеличение в 2-4 раза количества остеокластов и повышение их резорбционной активности [16], что в свою очередь инициирует активацию формирования кости. Таким образом, дефицит женских половых гормонов приводит к повышению активности всех фаз костного ремоделирования с нарушением баланса между костной резорбцией и костеобразованием в сторону преобладания резорбции.

Состояние губчатой костной ткани у здоровой женщины и у женщины с гипогонадизмом

Рис. 1. Состояние губчатой костной ткани у
здоровой женщины и у женщины
с гипогонадизмом

Помимо увеличения поверхности резорбции, при недостатке эстрогенов наблюдается также углубление резорбционных эрозий, что в конечном итоге приводит к нарушению трабекулярной архитектоники. Истончение и нарушение целостности отдельных трабекулярных элементов, а также разрушение соединительных связей между ними является отличительной чертой остеопороза при гипогонадизме (рис. 1) [7,26]. Половые стероиды могут оказывать не только непосредственное, но и опосредованное влияние на костную ткань. У лиц с гипогонадизмом отмечается уменьшение продукции кальцитонина и повышение содержания паратгормона, что, вероятно, связано с дефицитом эстрогенов и также способствует усилению костной резорбции [4,12].

Дополнительные механизмы формирования остеопороза при гипоэстрогении включают снижение абсорбции кальция в кишечнике и дефицит активной формы витамина Д [5].

В последнее время была предложена унитарная патофизиологическая модель формирования остеопороза при дефиците половых стероидов [9,27]. Процесс патологических изменений костной ткани условно разделен на 2 фазы - ускоренную и медленную (позднюю). Ускоренная фаза возникает в ближайшее время после снижения уровня половых стероидов, обусловлена утратой непосредственного защитного влияния эстрогенов на костную ткань и характеризуется потерей плотности в первую очередь губчатого костного вещества. Длится эта фаза около десяти лет после падения уровня эстрогенов. В течение последующей медленной фазы отмечается пропорциональное истончение губчатой и компактной костной ткани.

В компактной кости остеопоротические процессы протекают преимущественно в эндокортикальной зоне, в дальнейшем вовлекается и интракортикальный слой. Эта фаза определяется утратой положительного влияния эстрогенов на гомеостаз кальция вне скелета, результатом чего становится вторичное повышение содержания паратгормона в крови и увеличение системной потери кальция. Для поддержания гомеостаза костной ткани в этой фазе необходимо увеличенное потребление кальция с пищей. Медленная фаза формирования остеопороза длится все оставшиеся годы жизни.

В развитии остеопороза на фоне дефицита половых стероидов играют важную роль два основных фактора: костная масса к моменту развития гипогонадизма и скорость последующей потери костной массы [З]. Гипогонадотропный гипогонадизм часто встречается у женщин, не достигших пика костной массы. Кроме того, остеопороз при гипогонадизме характеризуется высокими темпами снижения минеральной плотности кости. Так, женщина с гипоэстрогенией может терять в гол от 3 до 14 % костной массы [22,25]. Снижение плотности костной ткани на 10 % сопровождается повышением риска переломов позвоночника и дистальных отделов лучевой кости в 2 - 3 раза [25]. Поэтому всем женщинам с гипогонадотропным гипогонадизмом должны проводиться исследования, определяющие состояние костной ткани - остеоденситометрия (оптимальный метод-двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия), определение биохимических маркеров костного метаболизма [1,4].

Актуальность восстановления нормального метаболизма костной ткани у больных с гипогонадизмом крайне высока. Патогенетическим видом лечения в данном случае является заместительная терапия половыми стероидами [1,3,8,10]. Результаты многочисленных исследований доказали, что заместительная гормональная терапия предотвращает дальнейшие потери костной массы, нормализует показатели костного метаболизма и снижает риск переломов костей [1,4,10,35]. В настоящее время имеется большой выбор эстроген-гестагенных препаратов. Для женщин репродуктивного возраста принципы заместительной гормональной терапии основываются на восстановлении нормального уровня половых стероидов и поддержании регулярных циклов [2,3]. Последовательное назначение эстрогенов в постоянном адекватном дозовом режиме позволяет добиться регрессии симптомов гипоэстрогении, сочетание с прогестинами в циклическом режиме предупреждает пролиферативное воздействие эстрогенов на эндометрий и молочные железы. С этих позиций для пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом наиболее приемлемыми являются двухфазные или трехфазные комбинированные препараты, содержащие физиологические дозы натуральных эстрогенов (табл. 1).

Таблица 1. Эстроген-гестагенные препараты
для лечения и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста
Препарат Состав
Фемостон17 β-эстрадиола 2 мг - 14 таблеток
17 β-эстрадиола 2 мг + дидрогестерона 10 мг - 14 таблеток
Климонормэстрадиола валерата 2 мг - 11 таблеток
эстрадиола валерата 2 мг + левоноргестрела 0,15 мг - 10 таблеток
Клименэстрадиола валерата 2 мг - 11 таблеток
эстрадиола валерата 2 мг + ципротерона ацетата I мг - 10 таблеток
Дивинаэстрадиола валерата 2 мг - 11 таблеток
эстрадиола валерата 2 мг + медроксипрогестерона ацетата 10 мг - 10 таблеток
Дивитренэстрадиола валерата 2 мг - 70 таблеток
эстрадиола валерата 2 мг + медроксипрогестерона ацетата 10 мг - 14 таблеток плацебо - 7 таблеток
Циклопрогиноваэстрадиола валерата 2 мг - 11 таблеток
эстрадиола валерата 2 мг + норгестрела 0,5 мг - 10 таблеток
Трисеквенс17 β-эстрадиола 2 мг - 12 таблеток
17 β-эстрадиола 2 мг + норэтистерона ацетата 1 мг - 10 таблеток
17 β-эстраднола 1 мг - 6 таблеток

При выборе лекарственного средства необходимо учитывать особенности влияния на костную ткань и метаболические эффекты не только его эстрогенного, но и гестагенного компонента. Так, например, медроксипрогестерон обладает более активным действием на костную ткань по сравнению с производными норэтистерона, однако может способствовать нарушениям липидного обмена. Некоторые синтетические прогестагены обладают дополнительными андрогенными или анаболическими свойствами, что ограничивает возможность их длительного применения, а также может частично нивелировать положительное влияние эстрогенов.

Из лекарственных средств, содержащих нативные половые стероиды, препаратом выбора является Фемостон, используемый для заместительной гормональной терапии в перименопаузе. Фемостон представляет собой комбинированный препарат, в состав которого входит 17 β-эстрадиол - натуральный эстроген - и дидрогестерон - чистый аналог природного прогестерона, не теряющий своей активности при пероральном введении. Фемостон является двухфазным препаратом: первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке, содержащей 2 мг 17 β -эстрадиола, и следующие 14 дней - ежедневно по 1 таблетке, содержащей 2 мг 17 β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Таким образом обеспечивается поступление половых стероидов в организм в непрерывном режиме, имитирующем нормальный менструальный цикл.

Положительное влияние 17 β-эстрадиола на состояние костной ткани не вызывает сомнений. Исследования продемонстрировали, что на фоне приема 17 β-эстрадиола у женщин повышается плотность костной ткани в различных отделах скелета и снижается риск переломов, и этот эффект зависит от лозы препарата - наилучшие результаты наблюдаются при применении 1-2 мг [13]. В проспективном исследовании с привлечением 23 246 женщин в возрасте от 35 лет и старше, получавших неконтрацептивные эстрогены, были получены аналогичные результаты. Относительный риск перелома бедра в исследованной популяции снизился по сравнению с женщинами из общей популяции, причем наибольший положительный эффект отмечен у женщин, начавших получать лечение в более раннем возрасте [24].

Применение дидрогестерона в сочетании с 17 β-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на костную ткань. Если эстрогены действуют в направлении снижения костной резорбции, то исследования, проведенные in vitro, позволяют предположить, что дидрогестерон может способствовать костеобразованию [33]. Кроме того, дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмен [34].

Результаты различных исследований свидетельствуют о том, что у женщин в ранней менопаузе па фоне приема Фемостона фиксировалось снижение показателей активности костного ремоделирования (снижение концентраций кальции и фосфатов в сыворотке крови, снижение содержания щелочной фосфатазы и уменьшение соотношения кальций/ креатинин в моче), а также отмечалось увеличение плотности костной ткани в поясничных позвонках на 3 - 5 % за 12 месяцев [19,34]. Фемостон также способствует повышению концентрации 1,25-диоксивитамина Д в сыворотке крови [31].

В репродуктивном возрасте для женщин, не заинтересованных в беременности, приемлемой формой эстрогенгестагенной терапии являются также низкодозированные контрацептивные препараты, в состав которых входят 25 -30 мкг этинилэстрадиола и различные гестагены. Тем не менее, при выборе вида препаратов следует иметь в виду, что содержание эстрогенов в контрацептивных препаратах превышает необходимые физиологические концентрации, и синтетические эстрогены, используемые в контрацепции, обладают более выраженным гепатогоксическим эффектом по сравнению с натуральными гормонами.

Одним из возможных вариантов заместительной гормональной терапии является применение натуральных эстрогенов в виде накожных пластырей и гелей в сочетании с таблетированными прогестагенами. Трансдермальные лекарственные формы эстрогенов обеспечивают поступление препарата непосредственно в кровеносную систему, минуя печень, что позволяет использовать их даже у пациенток с заболеваниями гепатобиллиарной системы. Для имитации двухфазною менструального цикла две недели введения только эстрогенов в лозе 50 - 100 мкг/сут. чередуются с двумя неделями сочетанного применения эстрогенов в той же дозе и приема дидрогестерона (Дюфастона) в дозе 10 -20 мг/сут.

Защитный эффект эстрогенов на костную ткань сохраняется лишь в течение проведения гормональной терапии, и после прекращения лечения вновь отмечается активация костной резорбции. Поэтому заместительная терапия должна проводиться длительно, вплоть до возраста предполагаемой менопаузы. После 50 лет подход к данному контингенту больных должен быть таким же, как и к женщинам мен о паузального возраста.

Противопоказаниями к проведению заместительной гормональной терапии при остеопорозе являются: опухоли матки, яичников и молочных желез, маточные кровотечения неясного генеза, острый тромбофлебит, острая тромбоэмболическая болезнь, тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов, тяжелые формы почечной и печеночной недостаточности [2,3].

При наличии противопоказаний к проведению терапии половыми стероидами необходимо обязательно проводить симптоматическое лечение другими препаратами, действующими на метаболизм костной ткани. К ним относятся бисфосфонаты, препараты витамина Д, синтетические кальцитонины. В широком ретроспективном, мультицентровом исследовании было показано, что относительный риск перелома бедра у женщин, получавших эстрогены, был значительно ниже по сравнению с женщинами, получавшими лечение другими лекарственными средствами [17]. Тем не менее, у женщин с дефицитом эстрогенов без остеотропной терапии плотность костной ткани ниже, а риск переломов выше по сравнению с пациентками, получающими терапию бисфосфонатами, кальцитонинами или препаратами витамина Д [1,4. 25]. Соли кальция самостоятельною значения в терапии остеопороза не имеют, однако необходимы как один из компонентов комплексного лечения [5].

Согласно рекомендациям по оптимальному питанию, разработанным Национальным институтом питания США, женщины с дефицитом эстрогенов без заместительной терапии должны ежедневно получать 1500 мг кальция.

Заместительная гормональная терапия является наиболее эффективной в лечении и профилактике остеопороза у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом. Своевременное назначение эстроген-гестагенных препаратов позволяет значительно снизить риск переломов у женщин с дефицитом половых гормонов. Использование современных лекарственных средств, содержащих физиологические дозы натуральных половых стероидов, делает возможным длительное применение гормональных препаратов с минимальным риском побочных эффектов. Однако, несмотря па наличие гонадотропной недостаточности у женщин с различными нейроэндокринными расстройствами, у большинства пациенток не проводится заместительной гормональной терапии по этому поводу или же лечение гипогонадотронного гипогонадизма отодвигается на задний план, особенно если пациентка не заинтересована в беременности. Своевременная диагностика гипогонадотропной недостаточности и назначение адекватного лечения помогут предотвратить развитие остеопороза, что в конечном итоге существенно улучшит качество жизни женщин репродуктивною возраста с гипоталамо-гипофизарными заболеваниями.

Список литературы

  1. Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения; Методическое пособие для врачей. М., 1999- 63 с.
  2. Сметник В.П. Принципы заместительной гормональной терапии при климактерических расстройствах // Акушерство и гинекология. 1995. 3. С. 15 - 17.
  3. Сметник В.П. Постменонаузальный остеопороз: принципы заместительной гормонотерапии // Остеопороз и остеопатии. 1998. 2. С. 21 - 24.
  4. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практич. рук-во для врачей. М.: Издатель Мокеев, 2000. 195 с.
  5. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при нейроэндокринных заболеваниях // Нейроэндокринология / Под ред. Е,И. Маровой. Ярославль, 1999. С. 423 - 484.
  6. Ammann P., Rizzoli R., Bonjour J.P., et al. Transgenic mice expressing soluble tumor necrosis factor-receptor are protected against bone loss caused by estrogen deficiency // J din Invest. 1997. V. 99. 7. P, 1699 - 1703.
  7. Dempster D.W., Birchman R., Xu R., et al. Temporal changes in cancellous bone structure of rats immediately after ovariectomy // Bone. 1995. V. 16, 1. P. 157 - 161.
  8. Franks S., D.M. White. Gonadotropin insufficiency in women: diagnosis and treatment // The diagnosis and treatment of pituitary insufficiency, S.W.J.Lamberts, "BioScien-tifica",1997. P. 131 - 138.
  9. Frost H.M. On the esrtogen-bone relationship and postmenopausal bone loss: a new model // J Bone Miner Res. 1999. V. 14, 9. P. 1473 - 1477.
  10. Guo C.Y., Jones Т.Н., Eastell R. Treatment of isolated hypogonadotropic hypogonadism effect on bone mineral density and bone turnover // J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb. V. 82, 2. P. 658 - 665.
  11. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Science. 1988. V. 241. P. 84 - 86.
  12. Cosman F., Shen V., Xie F., et al. Estrogen protection against bone resorbing effect of parathyroid hormone infusion // Ann Intern Med. 1993. V. 118. P. 337 - 343.
  13. Ettinger B., Genant U.K., Steiger P., Madvig P. Low dosage micronized 17p-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women // Am J Obstel Gynccol. 1992. V. 166, P. 479 - 488.
  14. Jameson J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones // Mol Celt Endocrinol. 1996. V. 125, 1-2. P. 143 - 149.
  15. Jilka R., Hangoc G., Girasole G., et al. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6 // Science. V. 257. P. 88 - 91.
  16. Kanis J,A. Pathogenesis of osteoporosis and fracture // In: Osteoporosis. BlackwellHeallh-care Communications. 1997. P. 22 - 55.
  17. Kanis J.A.. Johnell O., Gullberg B., et al. Evidence for efficacy of drugs affecting bone mctaboism in preventing hip fracture // Br Med J. 1992. V. 305. P. 1124 - 1128.
  18. Kimble R.B. Alcohol, cytokines, and estrogen in the control of bone remodeling // Alcohol Clin Exp Res, 1997. V. 21, N3 P. 385 - 391.
  19. Lees B., Pugh M., Siddle N., Stevenson J.C. Changes in bone density in women starting hormonal replacement therapy compared with those in women already established on hormonal replacement therapy // Osteoporosis Int 1, 1995. V. 5. P. 344 - 348.
  20. Layman L.C. Mutations in human gonadotropin genes and their physiologic significance in puberty and reproduction // Fertil Steril 1999 Feb; V. 71, N2, P. 201 - 218.
  21. Layman L.C. The molecular basis of human hypogonadotropic hypogonadism // Mol. Genet. Metab.- 1999 Oct. V. 68, MO 2. P. 191 - 199.
  22. Lindsay R. Estrogen deficiency. In: Osteoporosis: Etiology, Diagnosis and Management, (ed. Riggs B.L), New York. Raven Press. 1995. P. 133 - 160.
  23. Lindsay R. The estrogen receptor in bone. Evolution of knowledge // Br J Obstet Gynecol. 1996. V. 13. P. 16 - 19.
  24. Naessen T., Persson I., Adami H.O., et al. Hormone relacement therapy and the risk for first hip fracture // Annals Int Med, 1990. V. 113. P. 95 - 103.
  25. Natsume H., Nakamura H. Hypogonadism and osteoporosis //NipponRinsho, 1998 Jun. V. 56, Mo. 6. P. 1613-1617.
  26. Parfitt A.M., Mathews C.H.E., Villanueva A.R. et al. Relationships between surface volume and thickness of iliac trabecular bone in ageing and osteoporosis // J Clin Invest, 1983. V. 72. P. 1396- 1409.
  27. Riggs B.L., Khosia S., Melton L.J. A unitary model for involutional osteoporosis: estrogen deficiency causes both type 1 and type 11 osteoporosis in postmenopausal women and contributes to bone loss in aging men [see comments] // J Bone Miner Res, 1998. V. 13, N5. P. 763 - 773.
  28. Shen V., Birchman R., Xu R.. et al. Short-term changes in histomorphomctric and biochemical turnover markers and bone mineral density in estrogen-and/or dietary calcium deficient rats // Bone, 1995. V. 16, N1. P. 149 - 156,
  29. Thomer M.O., Vance M.L., Laws E.R. et al. The anterior pituitary // In Williams Textbook of Endocrinology 9th edition. Philadelphia: WB Saunders. 1998. P. 249 - 340.
  30. Van der Mooren M.J., Dcmacker P.N.M., Thomas C.M.G., et al. A 2-year study on the beneficial effects of 17p-estradiol-dydrogesleronc therapy on serum lipoproteins and Lp(a) in postmenopausal women: no additional unfavourable effects of dydrogesteron / Eur J Obst Gyn Reprod Biology. 1993. V. 52. P. 117-123.
  31. Van Hoof H., van der Moren M., Swinkels L., et al. Hormone replacement therapy increases scrum 1,2 5-dihydroxy vitamin D: a 2-ycar prospective study // Calcified Tissue Int, 1994. V. 55. P. 417 - 419.
  32. Vaananen H.K., Harkonen P.L. Estrogen and bone metabolism // Maturitas, 1996. V. 23, suppi: S 65 - 69.
  33. Verhaar H.J.L, Damen C.A., Duursma Scheven B.A.A. A comparison of action of pro-gestins and estrogen on the growth and differentiation of normal adult human osteoblasl-like cells in vitro. 11 Bone, 1994. V. 15. P. 307 - 311.
  34. Voetberg G.A., Netelenbos J.C., Kcnemans P., et al. Estrogen replacement therapy con-tinuosly combined with four different dosages of dydrogesteronc; effect on calcium and lipid metabolism // J Clin Endocrin Metab - 1994, V. 79. P. 1465 -1469.
  35. Wren B.G. Megatrials of hormonal replacement therapy // Drugs and Aging, 1998. V. 12, Mo 5. P. 343 - 348.



 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----