Анемии, обусловленные эритроцитарными факторами

Мембрана эритроцитов в качестве структурной основы, как и другие биомембраны, имеет бислой фосфолипидов, в котором встроены белки. Внутренняя сторона мембраны эритроцитов связана с сетью миофиламентных белков, формирующих цитоскелет и придающий эритроциту в покое специфическую двояковогнутую форму (рис. 51).

При патологии белков и связей между элементами цитоскелета нарушается форма эритроцита. Дефекты цитоскелета сопровождаются развитием эллиптоцитоза (овалоцитоза), сфероцитоза, стоматоцитоза, акантоцитоза.

1. Микросфероцитарная гемолитическая анемия (микросфероцитоз, болезнь Минковского-Шоффара)

   Наследственно-семейное заболевание, чаще встречается гетерозиготная форма. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Распространенность заболевания составляет 1:5000 населения. Чаще всего болезнь проявляется в возрасте 3-15 лет, однако нередко клинические признаки выявляются в неонатальном периоде. Могут наблюдаться спорадические формы микросфероцитарной анемии.

   Патогенез. При микросфероцитозе описаны разнообразные дефекты состава или функции белков мембраны эритроцитов. Наиболее распространена аутосомная доминантная форма, связанная с нарушением взаимодействия спектрина с актином и белком 4.1 или дефицитом белка 4.2, или с комбинированным дефицитом анкирина и спектрина. Кроме того, описана микросфероцитарная анемия из-за отсутствия спектрина, она наследуется как рецессивная аутосомная мутация. У всех больных отмечается дефицит спектрина. Слабое взаимодействие спектринактин может приводить к фрагментации мембраны, снижению площади поверхности мембраны, повышению ее проницаемости, увеличению содержания в клетке осмотически активных веществ. Наследственный дефект мембраны эритроцита способствует повышению проницаемости ее для ионов натрия, воды, что в конечном итоге изменяет объем клетки.

   Формирующийся сфероцит при движении в селезенке испытывает механическое затруднение, длительно задерживается в красной пульпе, теряет способность деформироваться в узких участках кровотока в синусах селезенки. Снижение эластичности мембраны приводит к фрагментации при прохождении эритроцита через капилляры, что сопровождается уменьшением размеров эритроцита. Через 2-3 пассажа через селезенку сфероцит подвергается лизису и фагоцитозу (внутриклеточный гемолиз). Патология эритроцитов проявляется морфологической аномалией - микросфероцитозом, который, по данным одних авторов, выявляется в костном мозге на стадии эритробласта в период гемоглобинизации, по другим - форма эритроцита изменяется в периферической крови. Морфологическая аномалия эритроцитов остается на всю жизнь и в случае удаления селезенки. Микросфероциты имеют укороченные сроки пребывания в крови (до 12-14 дней), пониженную осмотическую и механическую резистентность.

   Повышенное разрушение патологических эритроцитов происходит в органах РЭС, главным образом в селезенке. Селезенка задерживает и интенсивно гемолизирует неполноценные эритроциты. Развивается вторичная гиперспления, которая усугубляет гемолитический процесс. После спленэктомии срок пребывания сфероцитов в крови значительно возрастает, приближаясь к нормальным.

   Клиника. Основной признак заболевания - гемолитический синдром, который проявляется желтухой, спленомегалией и анемией. В зависимости от формы наследования патологии (гомо- или гетерозиготная передача) болезнь может выявляться в раннем детском возрасте или в более поздние периоды жизни. Возникновение заболевания в детском возрасте нарушает нормальное развитие организма, в результате имеются выраженные клинические признаки: деформация скелета, особенно черепа, рано отмечается увеличение селезенки, общая отсталость развития (спленогенный инфантилизм). При гетерозиготной форме заболевания клинические признаки слабо выражены, но имеют место характерные морфологические изменения эритроцитов (микросфероцитоз). Гемолитический криз возникает под влиянием провоцирующих факторов (инфекция, переохлаждение, переутомление, беременность и др.).

   Микросфероцитарная гемолитическая анемия имеет хроническое течение, сопровождается периодическими гемолитическими кризами и ремиссиями. В период криза может повышаться температура, появляется желтуха, увеличиваются размеры селезенки, нередко развивается анемия. В период ремиссии признаки заболевания незначительные. Высокий гемолиз и частые гемолитические кризы способствуют быстрому увеличению размеров селезенки, постоянному увеличению концентрации неконъюгированного билирубина в крови, иктеричности склер. Создаются условия застоя желчи в печени, который иногда приводит к осложнениям гемолитической болезни: образованию пигментных камней в желчном пузыре (желчекаменной болезни), ангиохолециститу и др.

   Костный мозг гиперклеточный. Эритроидная гиперплазия наблюдается в плоских костях, диафизах и эпифизах трубчатых костей. Развиваются экстрамедуллярные очаги кроветворения в селезенке и других органах. Костномозговое кроветворение гипер- или регенераторное, следствием чего является увеличение количества миелокариоцитов. Преобладают эритробласты, число которых составляет 60-70% костномозговых клеток, соотношение лейко/эритро - 1:1 и более. Созревание эритробластов и выход эритроцитов на периферию идет ускоренными темпами. При интенсивном кроветворении после тяжелого гемолитического криза в костном мозге могут наблюдаться мегалобласты, очевидно, как следствие недостаточности витамина В₁₂ или усиленного расхода фолиевой кислоты. Очень редко в стернальном пунктате обнаруживается эритробластопения - так называемый арегенераторный криз, который имеет обратимый характер.

   

   Кровь. При выраженном некомпенсированном гемолизе анемия нормохромная. Вместе с тем, анемия долгое время может отсутствовать, однако в периферической крови обнаруживаются полихроматофилия и ретикулоцитоз - признаки активного костномозгового эритропоэза. Эритроциты (микросфероциты) характеризуются небольшим диаметром (в среднем 5 мкм), повышенной толщиной и нормальным объемом (МСV). Средняя толщина увеличена до 2,5-3,0 мкм. Сферический индекс (СФ) - отношение диаметра (d) эритроцита к его толщине (Т) -снижен в среднем до 2,7 (при норме 3,4-3,9). Содержание гемоглобина в эритроцитах в пределах нормы или несколько выше ее. Количество микросфероцитов в период ремиссии и при латентной форме болезни не бывает высоким, в то время как в период криза гемолиз может сопровождаться увеличением их до 30% и выше. Микросфероциты в мазках крови имеют небольшой размер, гиперхромные без центрального просветления (рис. 52).

   Эритроцитарная гистограмма дает отклонение влево, в сторону микроцитов, RDW в норме или немного повышен.

   Особенностью микросфероцитарной гемолитической анемии является постоянно повышенный гемолиз, который сопровождается ретикулоцитозом. В период гемолитического криза количество ретикулоцитов достигает 50-80% и больше, в ремиссии - не превышает 2-4%. Ретикулоциты обладают большим диаметром при нормальной толщине. Могут появляться эритрокариоциты. Гемолитический криз сопровождается небольшим нейтрофильным лейкоцитозом. Тромбоцитарный росток, как правило, не изменен. СОЭ в период криза повышена.

   Одним из характерных признаков заболевания является снижение осмотической устойчивости эритроцитов. В норме начало гемолиза отмечается при концентрации NаСl 0,5-0,45%, а полный гемолиз при 0,4-0,35% NаСl. При сфероцитозе показатели резко снижены: гемолиз начинается при 0,7-0,6% NаСl (минимальная стойкость). Максимальная стойкость обычно повышена - полный гемолиз происходит при 0,3-0,4% NаСl. Среди больных микросфероцитарной гемолитической анемией встречаются лица, у которых, несмотря на явный сфероцитоз, осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. В этих случаях необходимо исследовать резистентность эритроцитов по отношению к гипотоническим солевым растворам после предварительной их инкубации в течение двух суток. Спленэктомия не устраняет сниженной осмотической и механической устойчивости эритроцитов.

   Развитию спленомегалии с синдромом гиперспленизма сопутствует лейкопения, нейтропения и нередко нерезко выраженная тромбоцитопения. Отмечается снижение гаптоглобина. Последствия высокого гемолиза: билирубинемия с преобладанием неконъюгированного билирубина, в моче увеличено содержание уробилиногена, моча имеет коричнево-красный оттенок, каловые массы резко окрашены из-за большого количества стеркобилиногена.

2. Овалоцитарная гемолитическая анемия (овалоклеточная, наследственный овалоцитоз, эллиптоцитоз)

   Редкая форма болезни, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Возникает, как правило, из-за молекулярного дефекта белков "скелета" мембраны, одним из которых является спектрин. Описано до 20 различных аномалий белков мембраны. В зависимости от гетеро- или гомозиготной передачи возможны различные клинические и гематологические проявления болезни.

   Патогенез. В основе заболевания лежит патология мембраны эритроцитов. Продолжительность жизни овалоцитов в организме укорочена. Заболевание характеризуется внутриклеточным гемолизом с преимущественным разрушением эритроцитов в селезенке.

   Клиника. Как аномалия овалоцитоз в большинстве случаев представляет собой бессимптомное носительство без клинических проявлений. При гомозиготной форме клинические признаки овалоцитарной анемии практически не отличаются от микросфероцитоза. Заболевание характеризуется хроническим нетяжелым течением с гемолитическими кризами, сопровождающимися компенсированным или декомпенсированным гемолизом, желтухой и анемией, уровень которой зависит от компенсаторных возможностей эритропоэза. Больным свойственны спленомегалия, конституциональные изменения скелета, в частности черепа, возможны трофические язвы голени и другие симптомы, которые могут наблюдаться при микросфероцитарной гемолитической анемии.

   В костном мозге характерен регенераторный или гиперрегенераторный тип кроветворения с преобладанием эритробластов. Соотношение лейко/эритро составляет 1:3 и более за счет эритробластов в зависимости от активности гемолиза и костномозгового кроветворения.

   

   Кровь. Анемия носит нормохромный характер с высоким ретикулоцитозом. Овалоциты имеют нормальный средний объем (МСV) и среднее содержание гемоглобина (МСН). Наибольший диаметр эритроцитов достигает 12 мкм, наименьший - 2 мкм (рис. 53, 54). Овалоцитоз эритроцитов может составлять от 10 до 40-50% клеток при гетерозиготном носительстве и до 96% эритроцитов при полном носительстве аномальных генов. Осмотическая резистентность овалоцитов понижена, повышен аутогемолиз, СОЭ ускорена.

   Овалоцитоз как симптоматическая форма (с небольшим числом овалоцитов) может встречаться при различных патологических состояниях, главным образом при гемолитических анемиях, миелодиспластическом синдроме. Известно сочетание овалоцитоза с серповидноклеточной анемией, талассемией, пернициозной анемией. В таких случаях овалоцитоз носит временный характер и исчезает при эффективной терапии основного заболевания. Поэтому к истинному овалоцитозу следует относить лишь те случаи, при которых не менее 10% эритроцитов имеют овальную форму.

3. Стоматоцитарная гемолитическая анемия (стоматоцитоз)

   Редкая форма заболевания, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

   Патогенез. В основе заболевания лежит нарушение структуры мембраны эритроцитов. Аномалия эритроцитов сопровождается повышенным их разрушением в РЭС (главным образом в селезенке) вследствие внутриклеточного гемолиза.

   Клиника может быть с различными проявлениями: от полной компенсации у носителей патологического гена до тяжелой гемолитической анемии, напоминающей микросфероцитоз. Внутриклеточный гемолиз эритроцитов сопровождается увеличением селезенки, желтухой, имеет место склонность к образованию камней и изменениям скелета.

   

   Костный мозг гиперклеточный за счет расширенного красного ростка. Показатели костномозгового кроветворения зависят от степени выраженности гемолиза и активности эритропоэза. Ремиссия может не сопровождаться анемией, в период криза анемия носит, как правило, регенераторный или гиперрегенераторный характер.

   Кровь. Морфологическая особенность болезни - стоматоцитоз (рис. 55), который характеризуется наличием в центре клетки неокрашенного участка в виде вытянутой светлой полосы, напоминающей форму рта (Stoma - рот) или округлой формы. Объем эритроцитов и концентрация гемоглобина не отличаются от нормы, резистентность эритроцитов может быть понижена. В период тяжелых гемолитических кризов наблюдается низкий уровень гемоглобина и эритроцитов. Анемия сопровождается повышенным содержанием ретикулоцитов и неконъюгированного билирубина.

4. Гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов (акантоцитоз)

   Редкое заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

   Патогенез. Заболевание связано с нарушением липидного обмена. Снижение содержания холестерина, триглицеридов, фосфолипидов в крови отражается на липидном составе мембраны эритроцитов, в них снижена концентрация лецитина, фосфатидилхолина, повышено содержание сфингомиелина; уровень холестерина нормальный, либо повышен, а содержание фосфолипидов нормальное или уменьшено. Все эти нарушения в эритроцитах способствуют снижению текучести мембраны и изменению их формы. Эритроциты приобретают зубчатый контур, похожий на листья аканта, поэтому их называют акантоцитами. Аномальные эритроциты разрушаются главным образом в селезенке вследствие внутриклеточного гемолиза.

   

   В клинике имеют место признаки анемии, гемолиза эритроцитов, симптомы нарушения обмена липидов: пигментный ретинит, нистагм глаз, тремор рук, атаксическая походка.

   Кровь. Анемия нормохромная нормоцитарная. Основным морфологическим признаком этой формы гемолитической анемии являются эритроциты с зубчатым контуром - акантоциты (рис. 56), которые могут составлять до 40-80% эритроцитов. Отмечается ретикулоцитоз. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная или сниженная. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы.

   В костном мозге - гиперплазия клеточных элементов эритропоэза.

   Эритроциты такой же формы встречаются при циррозе печени, у пациентов, находящихся на АИК, космонавтов после приземления.

БИБЛИОГРАФИЯ [показать]

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. - Тверь: "Губернская медицина", 2001