Железо является необходимым биохимическим компонентом в ключевых процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Исключительная роль железа определяется важными биологическими функциями белков, в состав которых входит этот биометалл. К наиболее известным железосодержащим белкам относятся гемоглобин и миоглобин.

Помимо последних, железо находится в составе значительного количества ферментов, участвующих в процессах энергообразования (цитохромы), в биосинтезе ДНК и делении клеток, детоксикации продуктов эндогенного распада, нейтрализующих активные формы кислорода (пероксидазы, цитохромоксидазы, каталазы). В последние годы установлена роль железосодержащих белков (ферритин) в реализации клеточного иммунитета, регуляции кроветворения.

Вместе с тем железо может быть исключительно токсичным элементом, если присутствует в организме в повышенных концентрациях, превышающих емкость железосодержащих белков. Потенциальная токсичность свободного двухвалентного железа (Fе⁺²) объясняется его способностью запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов биологических мембран и токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот.

Общее количество железа в организме здорового человека составляет 3,5-5,0 г. Оно распределено следующим образом (табл. 3).

Обмен железа в организме человека достаточно экономичен. Постоянно происходит обмен железа между сохраняемым и активно метаболизируемым пулами (рис. 12).

Обмен железа в организме состоит из нескольких этапов: всасывание в желудочно-кишечном тракте, транспорт, внутриклеточный метаболизм и депонирование, утилизация и реутилизация, экскреция из организма.

Наиболее простая схема метаболизма железа представлена на рис. 13.

Всасывание железа

Основным местом всасывания железа является тонкий кишечник. Железо в пище содержится в основном в форме Fе⁺³, но лучше всасывается в двухвалентной форме Fе⁺². Под воздействием соляной кислоты желудочного сока железо высвобождается из пищи и превращается из Fе⁺³ в Fе⁺². Этот процесс ускоряется аскорбиновой кислотой, ионами меди, которые способствуют всасыванию железа в организме. При нарушении нормальной функции желудка абсорбция железа в кишечнике ухудшается. До 90% железа всасывается в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тощей кишки. При дефиците железа зона всасывания расширяется дистально, захватывая слизистую верхнего отдела подвздошной кишки, что обеспечивает усиление его абсорбции.

Молекулярные механизмы всасывания железа изучены недостаточно. Определено несколько специфических белков, содержащихся в энтероците, способствующих всасыванию железа: мобилферрин, интегрин и ферроредуктаза. Свободное неорганическое железо или геминовое железо (Fе⁺²) поступает в энтероциты по градиенту концентрации. Основной барьер для железа, по-видимому, не участок щеточной каймы энтероцита, а мембрана между энтероцитом и капилляром, где присутствует специфический переносчик двухвалентных катионов (divalent cation transporter 1 - DCT1), связывающий Fе²⁺. Данный белок синтезируется только в криптах двенадцатиперстной кишки. При сидеропении синтез его увеличивается, что приводит к увеличению скорости всасывания алиментарного железа. Присутствие высоких концентраций кальция, являющегося конкурентным ингибитором DСТ1, снижает всасывание железа.

В энтероцитах содержатся трансферрин и ферритин, которые регулируют в них абсорбцию железа. Между трансферрином и ферритином существует динамическое равновесие по связыванию железа. Трансферрин связывает железо и переносит его к мембранному переносчику. Регуляция активности мембранного переносчика осуществляется апоферритином (белковая часть ферритина) (рис. 14). В случае, когда организму не требуется железо, происходит избыточный синтез апоферритина для связывания железа, которое задерживается в клетке в комплексе с ферритином и удаляется со слущивающимся кишечным эпителием. Наоборот, при дефиците железа в организме, синтез апоферритина снижен (нет необходимости запасать железо), одновременно увеличивается перенос железа DCT1 через мембрану энтероцит-капилляр.

Таким образом, транспортная система энтероцитов кишечника способна поддерживать оптимальный уровень абсорбции железа, поступающего с пищей.

Транспорт железа в крови

Железо в сосудистом русле соединяется с трансферрином - гликопротеид с Мм 88 кДа, синтезируется в печени. Трансферрин связывает 2 молекулы Fе⁺³. В физиологических условиях и при дефиците железа только трансферрин важен как железотранспортирующий белок; с гаптоглобином и гемопексином транспортируется исключительно гем. Неспецифическое связывание железа с другими транспортными белками, в частности альбумином, наблюдается при перегрузке железом при высоком уровне насыщения трансферрина. Биологическая функция трансферрина заключается в его способности легко образовывать диссоциирующие комплексы с железом, что обеспечивает создание нетоксического пула железа в кровотоке, который доступен и позволяет распределять и депонировать железо в организме.Металлосвязывающий участок молекулы трансферрина не является строго специфичным для железа. Трансферрин может связывать также хром, медь, магний, цинк, кобальт, однако сродство этих металлов ниже, чем железа.

Основным источником сывороточного пула железа (трансферрин-связанного железа) является поступление его из ретикулоэндотелиальной системы (РЭС - печень, селезенка), где происходит распад старых эритроцитов и утилизация освобождающегося железа. Небольшое количество железа поступает в плазму при абсорбции его в тонком кишечнике.

В норме только треть трансферрина насыщена железом.

Внутриклеточный метаболизм железа

Большинство клеток, в том числе эритрокариоциты и гепатоциты, содержат на мембране рецепторы к трансферрину, необходимые для поступления железа в клетку. Трансферриновый рецептор - трансмембранный гликопротеин, состоящий из 2 идентичных полипептидных цепей, связанных дисульфидными мостиками.

Комплекс Fе³⁺ - трансферрин попадает в клетки с помощью эндоцитоза (рис. 15). В клетке ионы железа освобождаются, а комплекс трансферрин-рецептор расщепляется, в результате чего рецепторы и трансферрин независимо возвращаются на поверхность клетки. Внутриклеточный свободный пул железа играет важную роль в регуляции пролиферации клетки, синтезе геминовых белков, экспрессии трансферриновых рецепторов, синтезе активных радикалов кислорода и др. Неиспользуемая часть Fе хранится внутриклеточно в молекуле ферритина в нетоксичной форме. Эритробласт может одновременно присоединить до 100 000 молекул трансферрина и получить 200 000 молекул железа.

Экспрессия трансферриновых рецепторов (СD71) зависит от потребности клетки в железе. Определенная часть рецепторов к трансферрину в виде мономеров сбрасывается клеткой в сосудистое русло, образуя растворимые трансферриновые рецепторы, способные связывать трансферрин. При перегрузке железом число клеточных и растворимых рецепторов к трансферрину снижается. При сидеропении лишенная железа клетка реагирует повышенной экспрессией трансферриновых рецепторов на своей мембране, увеличением растворимых трансферриновых рецепторов и снижением количества внутриклеточного ферритина. Установлено, что чем выше плотность экспрессии трансферриновых рецепторов, тем выраженнее пролиферативная активность клетки. Таким образом, экспрессия рецепторов трансферрина зависит от двух факторов - количества депонированного железа в составе ферритина и пролиферативной активности клетки.

Депонирование железа

Основными формами депонированного железа являются ферритин и гемосидерин, которые связывают "избыточное" железо и откладываются, практически, во всех тканях организма, но особенно интенсивно в печени, селезенке, мышцах, костном мозге.

Ферритин - комплекс, состоящий из гидрата закиси Fе⁺³ и белка апоферритина, представляет собой полукристаллическую структуру (рис. 16). Молекулярная масса апоферритина 441 кД, максимальная емкость молекулы около 4300 FеООН; в среднем одна молекула ферритина содержит около 2000 атомов Fе⁺³.

Апоферритин покрывает в виде оболочки ядро из гидроксифосфата железа. Внутри молекулы (в ядре) содержится 1 или несколько кристаллов FеООН. Молекула ферритина по форме и виду в электронном микроскопе напоминает вирус. Она содержит 24 однотипных цилиндрических субъединицы, образующих сферическую структуру с внутренним пространством диаметром приблизительно 70 А, сфера имеет поры диаметром 10 А. Ионы Fе⁺² диффундируют через поры, окисляются до Fе⁺³, превращаются в FеООН и кристаллизируются. Железо может мобилизоваться из ферритина при участии супероксидрадикалов, образующихся в активированных лейкоцитах.

Ферритин содержит примерно 15-20% общего железа в организме. Молекулы ферритина растворимы в воде, каждая из них может аккумулировать до 4500 атомов железа. Железо высвобождается из ферритина в двухвалентной форме. Ферритин локализуется преимущественно внутриклеточно, где играет важную роль в кратковременном и длительном депонировании железа, регуляции клеточного метаболизма и детоксикации избытка железа. Предполагается, что основными источниками сывороточного ферритина являются моноциты крови, макрофаги печени (клетки Купфера) и селезенки.

Ферритин, циркулирующий в крови, практически не участвует в депонировании железа, однако концентрация ферритина в сыворотке в физиологических условиях прямо коррелирует с количеством депонированного железа в организме. При дефиците железа, которое не сопровождается другими заболеваниями, так же, как при первичной или вторичной перегрузке железом, показатели ферритина в сыворотке дают достаточно точное представление о количестве железа в организме. Поэтому в клинической диагностике ферритин должен использоваться в первую очередь как параметр, оценивающий депонированное железо.

Гемосидерин по структуре мало отличается от ферритина. Это ферритин в макрофаге в аморфном состоянии. После того как макрофаг поглощает молекулы железа, например, после фагоцитоза старых эритроцитов, немедленно начинается синтез апоферритина, который накапливается в цитоплазме, связывает железо, образуя ферритин. Макрофаг насыщается железом в течение 4 ч, после чего в условиях перегрузки железом в цитоплазме молекулы ферритина агрегируют в мембранно-связанные частицы, известные как сидеросомы. В сидеросомах молекулы ферритина кристаллизуются (рис. 17), формируется гемосидерин. Гемосидерин "упакован" в лизосомах и включает комплекс, состоящий из ферритина, окисленных остатков ли-пидов и других компонентов. Гранулы гемосидерина представляют собой внутриклеточные отложения железа, которые выявляются при окраске цитологических и гистологических препаратов по Перлсу. В отличие от ферритина гемосидерин не растворим в воде, поэтому железо гемосидерина с трудом подлежит мобилизации и практически не используется организмом.

Выведение железа

Физиологические потери железа организмом практически неизменны. За сутки из организма мужчины теряется около 1 мг железа с мочой, потом, при стрижке ногтей, волос, слущивающимся эпителием кожи. Кал содержит как невсосавшееся железо, так и железо, выделяющееся с желчью и в составе слущивающегося эпителия кишечника. У женщин наибольшая потеря железа происходит с менструацией. В среднем потеря крови за одну менструацию составляет около 30 мл, что соответствует 15 мг железа (за сутки женщина теряет от 0,8 до 1,5 мг железа). Исходя из этого, суточная потребность в железе у женщин детородного возраста увеличивается до 2-4 мг в зависимости от объема кровопотери.

Согласно современным представлениям, наиболее адекватными тестами для оценки метаболизма железа в организме являются определение уровня железа, трансферрина, насыщения трансферрина железом, ферритина, содержания растворимых трансферриновых рецепторов в сыворотке.

БИБЛИОГРАФИЯ [показать]

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. - Тверь: "Губернская медицина", 2001