Злокачественные опухоли молочной железы, как причина смертности от онкологических заболеваний среди женщин, занимают первое место как в России, так и в мире. Это также основная причина смерти среди женщин старше 40 лет. Примерно у 8% женщин (одной из 13) в течение жизни развивается злокачественная опухоль молочной железы. К сожалению, отмечается тенденция к росту заболеваемости и смертности от рака молочной железы, особенно выраженная в странах с высоким уровнем жизни. Так, в странах Северной Европы, Северной Америки и Австралии заболеваемость составляет 70-90 вновь выявленных случаев злокачественных опухолей на 100 000 населения в год (ВОЗ, 2003). Около 90% злокачественных опухолей молочной железы составляет рак, реже встречаются неэпителиальные опухоли.

Факторы риска рака молочной железы

• Возраст: чаще диагностируется у женщин старше 40 лет.
• Генетические особенности: наиболее часто предрасположенность передается по материнской линии, имеет значение мутация генов ВRСА и ВRСА 2.
• Диагностированный ранее рак, особенно дольковый, в одной молочной железе.
• Избыточная жировая клетчатка, особенно при быстром наборе веса, в сочетании с гиперплазией эпителия протоков.
• Раннее начало менструаций (ранее 12 лет) и позднее их окончание (после 50 лет).
• Чаще рак развивается у женщин без детей или не кормивших детей. В норме инволюция молочной железы происходит только после вскармливания ребенка грудью; если женщина не кормила грудью, чаще развиваются гиперпластические и диспластические процессы.
• Пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни.
• Нарушение гормонального баланса: длительное лечение гормонами, особенно эстрогенами, активные опухоли яичника, эндометрия и щитовидной железы, гормональная контрацепция при неправильном применении и гормональная заместительная терапия в климактерическом периоде.
• Питание: так называемая "западная" диета -высококалорийная с наличием большого содержания жиров, "красного" мяса, особенно жареного, и малым содержанием растительной клетчатки, постоянное употребление алкоголя в значительном количестве.
• Рентгеновское облучение: ткань молочной железы в 30-49 лет наиболее подвержена действию рентгеновских лучей

Клинические проявления

Клинические признаки могут отсутствовать, или имеется лишь один из признаков, или их различное сочетание:

• Уплотнение в молочной железе.
• Болезненность в молочной железе или в подмышечной области.
• Кожные симптомы (отек, покраснение, "симптом "лимонной корки").
• Втяжение соска.
• Опухолевидные образования в подмышечной области

Факторы, влияющие на прогноз заболевания

• Распространенность процесса. Лучшим прогнозом отличается ранний рак (неинфильтративный дольковый или протоковый, рак Педжета или инвазивный, рак размером до 1 см и без метастазов в регионарных лимфатических узлах). Наличие опухоли больших размеров в момент установления диагноза является признаком неблагоприятным. При установлении диагноза на стадии распространенного рака с поражением лимфатических узлов (особенно если имеется более четырех пораженных лимфатических узлов) и других органов отмечен плохой прогноз. Висцеральные метастазы наиболее часто встречаются в легком, печени, костях и головном мозге, могут поражаться и другие органы.
• Гистологические особенности. Медуллярный, папиллярный и слизистый рак отличается лучшим прогнозом по сравнению с другими формами рака: реже поражаются лимфатические узлы, больше продолжительность жизни. При дольковом раке прогноз хуже, чем при протоковом. Увеличенное число гистиоцитов в лимфатических узлах, наличие плазматических клеток и лимфоцитов в ткани, окружающей опухоль, сочетается с более благоприятным прогнозом.
• Возраст при установлении диагноза. Прогноз у женщин пожилого возраста лучше, чем у молодых с аналогичной опухолью и стадией процесса.
• Особенности организма. Рост и развитие рака напрямую зависят от взаимоотношения организма и клеток рака (иммунного статуса, гормонального фона и проч.).
• Рецепторы эстрогенов и прогестерона. Примерно у половины больных в опухоли молочной железы имеются рецепторы эстрогенов - белки, способные связывать эстрадиол. Более чем у половины больных с наличием эстрогенных рецепторов имеется ремиссия после гормонального лечения рака, а среди пациенток с отсутствием рецепторов лишь единичные "отвечают" на гормональную терапию (см. раздел Опухолевые маркеры при раке молочной железы). Наличие рецепторов прогестерона в опухоли также сочетается с лучшим ответом на гормональную терапию.

Врач, устанавливающий морфологический диагноз рака, должен отдавать себе отчет в том, что этот диагноз может служить основанием к началу, как правило, тяжелого лечения (хирургического, лучевого, химиотерапевтического и проч.).

Рак молочной железы: общие цитологические признаки

• Клеточный и ядерный полиморфизм [показать]:

  

  

  

  

  

  

  

  Клеточный и ядерный полиморфизм

  Для рака характерны разные размеры и форма опухолевых клеток (клеточный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм). Наиболее достоверным критерием рака является увеличение размера ядер и ядерный полиморфизм:

  • Увеличение размера ядер до 12—40 мкм, что в 1,5-5 раз больше диаметра эритроцита (рис. 59). Однако существуют варианты рака молочной железы с мелкими ядрами (тубулярный, дольковый, некоторые формы протокового); при этих вариантах, в отличие от доброкачественных состояний, отмечается умеренный полиморфизм и рыхлое расположение клеток.
  • Разная степень увеличения ядер
  • Неровные контуры ядерной мембраны
  • Неравномерное распределение хроматина: хроматин распределяется глыбками, зернами, чередующимися с неравномерно распределенными светлыми участками.
  • Грубый хроматин характерен для большинства опухолевых клеток. Структура хроматина часто бывает глыбчатой и грубоглыбчатой (рис. 59, 60).

    Небольшой полиморфизм может отмечаться при фиброаденоме и фиброзно-кистозной болезни, однако при этих поражениях обычно обнаруживают значительное число доброкачественных "голых" ядер, упорядоченное расположение клеток в структурах.

  • Атипическая форма ядер. Ядра могут иметь неправильную форму, с выростами, неровными контурами (рис. 61). В связи с выраженной митотической активностью опухолевые клетки могут быть многоядерными, содержать как хорошо сохранившиеся ядра, так и ядерные фрагменты разных размеров. Нарушение деления клетки может привести к формированию гигантских опухолевых клеток, значительно более крупных, чем обычные опухолевые клетки, 50 мкм и более в диаметре. После облучения нередко появляются ядра причудливой формы, многодольчатые, с выраженной вакуолизацией. Реже обнаруживают перстневидные клетки, с уплощенным ядром, оттесненным к периферии клетки. Они встречаются практически при всех видах рака, но чаще при при дольковом и слизистом раке. При большом увеличении (х10ОО) (рис. 62) четко видна неровность ядерной мембраны, ее утолщения, вдавления, зазубренность контуров.
  • Ядрышки. Могут быть увеличенными или множественными, при окраске по Романовскому - нежно-голубыми или фиолетовыми (рис. 62-65). При окрашивании по Папаниколау ядрышки выглядят темными и хорошо просматриваются на фоне светлого хроматина. Укрупненные ядрышки могут быть и при доброкачественных пролиферативных состояниях, но очень крупные встречаются только при злокачественных процессах. Отсутствие ядрышек не исключает злокачественного поражения: особенно часто они не видны при раке у женщин пожилого возраста.

    На малом увеличении примерно у 15% опухолевых клеток ядра выглядят сравнительно мономорфными, что особенно хорошо проявляется при высокодифференцированном раке.

  • разные размеры и форма клеток и ядер;
  • неровные контуры ядерной мембраны;
  • неравномерное распределение хроматина;
  • грубый хроматин;
  • глыбчатая и грубоглыбчатая структура хроматина;
  • ядрышки разных размеров и формы
• Разрозненное (рыхлое) расположение клеток (что обеспечивает их попадание в лимфоотток, кровь) [показать]:

  Разрозненное (рыхлое) расположение клеток

  Связано с нарушением межклеточных связей, поэтому клетки перестают выстраиваться в привычном для данной ткани порядке, а также отрываются от структур и располагаются разрозненно. В связи с этим отмечается:

  

  

  

  

  • Обильный клеточный состав. В связи с тем, что нарушаются межклеточные связи, клетки легче отторгаются от ткани и при аспирации за счет отрицательного давления большое их число попадает в мазки (рис. 66).

    Исключением из этого правила являются некоторые формы рака, в частности небольшое число клеток при аспирации встречается иногда при скиррозном типе протокового рака, в связи с плотной фиброзной стромой, а также при дольковом раке. Но и при других формах рака, особенно при высокой дифференцировке опухоли, нередко в пунктате обнаруживается необильный клеточный состав. Число клеток зависит также от того, насколько правильно выполнена пункция. При необильном клеточном составе желательно повторить пункцию, при повторных неудачах - использовать иглы большего диаметра.

  • Отсутствие упорядоченности расположения клеток в комплексах (рис. 67). При раке в цитологических препаратах вместо структур, свойственных доброкачественным процессам, обнаруживают комплексы, для которых характерны:
    • потеря полярности расположения ядер (ядра ориентированы в разных направлениях);
    • нагромождение клеток;
    • наслоение ядер;
    • неодинаковое расстояние между клетками

    Однако при некоторых формах рака, например при слизистом, может сохраняться плотное расположение клеток в скоплениях. Такие скопления нужно рассматривать очень внимательно, чтобы оценить характер клеток, детали которых увидеть трудно из-за наложения ядер.

  • Разрозненное расположение клеток с сохранившейся цитоплазмой. При злокачественных процессах от структуры (комплекса) отрываются не только те клетки, которые заканчивают свое существование (в виде "голых" ядер), но и целые клетки с сохранившейся цитоплазмой. При доброкачественных процессах разрозненно лежащие целые эпителиальные клетки практически не встречаются (разрозненно могут располагаться "пенистые" клетки, фибробласты, но не клетки эпителия протоков) (рис. 68, 69).
  • обильный клеточный состав;
  • отсутствие упорядоченности расположения клеток в структурах (комплексах);
  • разрозненное расположение клеток с сохранившейся цитоплазмой
• Дегенеративные изменения клеток и ядер [показать]:

  

  

  Дегенеративные изменения клеток и ядер

  Дегенеративные измененения приводят к разрежению структуры хроматина (вакуоли, просвет), появлению "голых" ядер разрушенных клеток. В отличие от доброкачественных процессов "голые" ядра различаются по размерам и форме, в них могут просматриваться укрупненные ядрышки. Особенно характерны для рака ядра очень крупных размеров (рис. 70, 71).

  Наличие слизи или эритроцитов в аспирате не является признаком доброкачественности или злокачественности.

• Нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения [показать]:

  Нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения

  Для рака характерны разные размеры и форма опухолевых клеток. Однако некоторые классические для большинства локализаций критерии злокачественности не могут быть оценены по пун-ктатам из молочной железы. Так, например, увеличение ядерно-цитоплазменного соотношения в пунктатах молочной железы удается отметить не всегда. Ядерно-цитоплазменное соотношение в клетках протокового эпителия, как правило, сдвинуто в сторону ядер. В злокачественных опухолях нередко увеличивается размер и ядер и цитоплазмы, кроме того, цитоплазма клеток бывает нежной, клеточная мембрана недостаточно плотной, границы ее видны нечетко, оценить ядерно-цитоплазменное соотношение достаточно сложно, поэтому при установлении диагноза рака большое значение имеют изменения ядер.

Цитологические признаки отдельных форм рака молочной железы

• Протоковый рак
• Тубулярный рак
• Дольковый рак
• Медуллярный рак

  Медуллярный рак (5-7%) молочной железы не является синонимом рака со слабым развитием стромы и не аналог медуллярного рака щитовидной железы.

  • Гистологические особенности [показать]

    Медуллярный рак - это особая форма рака молочной железы, для которой характерно образование опухолевого узла, напоминающего фиброаденому. Макроскопические размеры узла больше, чем микроскопические, за счет выраженной лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации, отграничивающей опухоль от окружающих тканей. Опухолевые клетки не образуют каких-либо структур. Строма крайне скудная с лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией. Клетки крупные с пузырьковидными нормогипохромными ядрами, высокой митотической активностью. Если оценивать степень злокачественности медуллярного рака по общепринятым критериям, то это формально высокозлокачественная опухоль. Однако клиническое течение этой формы рака благоприятное: 5-летняя выживаемость составляет 64-100%.

  • Цитологические особенности [показать]

    

    Цитологическая картина медуллярного рака характеризуется следующими признаками:

    • лимфоидные элементы разной степени зрелости;
    • клетки рака иногда присутствуют в небольшом количестве;
    • опухолевые клетки крупные;
    • клетки не образуют каких-либо структур;
    • резко выражен клеточный и ядерный полиморфизм, четко определяются ядрышки (рис. 96, 97).

• Папиллярный рак

  Встречается в 1-2% инвазивного рака молочной железы и отличается благоприятным клиническим течением.

  • Гистологические особенности [показать]

    Папиллярный рак - опухоль с четкими границами, характеризуется образованием сосочковых, криброзных и солидных структур из сравнительно одноморфных клеток, иногда с апокриновой метаплазией. Строма развита слабо, нередко с кальцинатами. Папиллярный рак обычно располагается в крупных протоках вблизи соска. Клинически его бывает трудно отличить от внутрипротоковой папилломы, так как нередко он проявляется кровянистыми выделениями из соска.

    Дифференциальная диагностика между внутрипротоковой папилломой и папиллярным раком иногда представляет значительные трудности, и даже инвазия в ткань молочной железы не может служить достоверным признаком рака из-за возможности псевдоинвазии.

  • Цитологические признаки [показать]

    

    Цитологическая картина папиллярного рака может напоминать внутрипротоковую папиллому - эритроциты, макрофаги с гемосидерином, сосочкоподобные структуры. Однако в отличие от внутрипротоковой папилломы фон препарата более "грязный" (разрушенные клетки, детрит), отмечается клеточный и ядерный полиморфизм, особенно характерен грубый неравномерно распределенный хроматин; сосочкоподобные структуры рыхлые, встречаются разрозненно лежащие клетки с атипией ядер и сохранившейся цитоплазмой (рис. 98). При невозможности провести морфологическую дифференциальную диагностику между папиллярным раком и внутрипротоковой папилломой лучше склоняться в сторону внутрипротоковой папилломы из-за благоприятного клинического течения папиллярного рака, при котором секторальная резекция молочной железы может быть адекватным по объему оперативным вмешательством.

• Рак Педжета

  Характеризуется экземоподобным поражением кожи соска и околососковой зоны. Составляет около 1-4,5% злокачественных опухолей молочной железы.

  • Гистологические особенности [показать]

    В эпидермисе соска отмечается пролиферация атипических клеток с крупными ядрами и обильной светлой цитоплазмой, содержащей часто муцин и редко гранулы меланина (клетки Педжета). Клетки собираются в скопления в центре и в нижних слоях эпидермиса и в верхних слоях дермы. Как правило, поражены крупные протоки соска, у 30-60% больных изменения соска сочетаются с формированием узла инфильтративного протокового рака в молочной железе.

    Клетки Педжета обнаруживают разрозненно или в группах в эпидермисе и предлежащих протоках. Клетки Педжета крупные, выражено ядрышко, цитоплазма обильная.

  • Цитологические признаки [показать]

    

    

    Материалом для цитологического исследования может быть пунктат опухоли и/или эрозированной поверхности соска и околососковой зоны (при прорастании опухоли на область соска). Для рака Педжета характерны следующие цитологические признаки (рис. 99, 100):

    • опухолевые клетки крупные, относительно однотипные, несколько напоминают клетки плоского эпителия;
    • форма клеток округлая или неправильно овальная;
    • контуры клеток волнистые, неясно обрисованные - "кружевные";
    • ядра крупные, округлые или овальные, гипер-хромные, расположены эксцентрически, контуры ядер сравнительно ровные;
    • хроматин мелкоточечный или мелкозернистый;
    • 2-3 крупных полиморфных ядрышка;
    • цитоплазма светлая или слабо базофильная, негомогенная, мелкозернистая или слегка вакуолизированная

    Если имеется прорастание опухолью околососковой зоны, клетки рака располагаются на фоне элементов клеточного распада ("голых" ядер разрушенных клеток, в том числе полиморфных, детрита, фибрина) и воспаления (нейтрофильных лейкоцитов, лимфоидных элементов, макрофагов; могут присутствовать гигантские многоядерные гистиоциты).

• Слизистый рак (муцинозный, коллоидный)

  Слизистый рак встречается в 2-5% рака молочной железы, характеризуется внеклеточной продукцией слизи. Макроскопически опухолевый узел четко отграничен от окружающих тканей и более мягкой консистенции, чем типичный узел рака.

  • Гистологические особенности [показать]

    

    При микроскопическом исследовании выявляются солидные и протокоподобные структуры различной величины, "плавающие в озерах" слизи, разделенной на отдельные сектора тонкими фиброзными перегородками. Клетки округлой формы сравнительно однотипны, митозы практически отсутствуют (рис. 101). Иногда отмечается внутриклеточная продукция муцина, а при окраске по Гримелиусу может выявляться нейро-эндокринная дифференцировка опухоли.

    Прогноз благоприятный: 10-летняя выживаемость составляет 80-100%. Нередко слизистый рак комбинируется с инвазивным протоковым и дольковым раком, тогда прогноз определяется этими компонентами опухоли.

  • Цитологические признаки [показать]

    

    

    

    Цитологическая картина характеризуется обилием слизи в препарате. "Озера" слизи составляют фон препарата (гомогенные сине-фиолетовые или розовато-сиреневые массы при окрашивании по Романовскому.

    Цитологические признаки

    Клетки рака:

    • расположены небольшими группами и разрозненно;
    • средних размеров;
    • признаки злокачественности выражены нерезко;
    • ядра гиперхромные, несколько отличаются по размерам, хроматин распределен относительно равномерно;
    • цитоплазма может быть обильной, базофильной, гомогенно или неравномерно окрашенной, нередко в ней имеются вакуоли (слизь внутриклеточно) (рис. 102);
    • нередко встречаются тяжи из фиброцитов, отграничивающие тяжи слизи (рис. 102-106)

• Апокриновый рак

  Относится к редкой форме рака. В молочной железе апокринизация нередко встречается как при доброкачественных процессах (кисты, склерозирующий аденоз, фиброаденома, внутрипротоковая папиллома), так и при раке, но апокриновый рак можно диагностировать, если апокриновые клетки составляют не менее 75% объема опухоли.

  • Гистологические особенности [показать]

    Апокриновый рак характеризуется образованием структур, типичных для инвазивного протокового рака, но клетки имеют характерный вид с хорошо выраженной эозинофильной цитоплазмой. Ядра клеток характеризуются выраженным полиморфизмом, четко дифференцируются крупные ядрышки. Цитоплазма обильная гомогенная или слегка зернистая, содержит РАS-положительные диастазорезистентные вещества, такие же вещества имеются и в просвете структур. Митотическая активность выражена слабо или умеренно.

  • Цитологические признаки [показать]

    Цитологические признаки

    

    • выраженный клеточный и ядерный полиморфизм;
    • клетки очень крупных размеров;
    • ядра крупные, полиморфные, располагаются в большинстве клеток эксцентрически (если апокринные клетки незначительно отличаются по размерам и форме, это не рак, для рака характерен резко выраженный полиморфизм);
    • цитоплазма обильная, гомогенная или слегка зернистая (рис. 107).

• Плоскоклеточный рак

  Плоскоклеточный рак встречается редко, обычно в пожилом возрасте. Клинические проявления сходны с признаками протокового рака, однако опухоль может иметь большие размеры в связи с присутствием в ней кистозной полости. При пункции в этом случае получают густую жидкость желтоватого цвета.

  • Гистологические особенности [показать]

    Плоскоклеточный рак - один из вариантов метапластического рака молочной железы, может встречаться в кисте, фиброаденоме.

    Гистологически различают крупноклеточный ороговевающий, веретеноклеточный, акантолитический и аденопластический варианты.

    Прогноз - такой же, как при протоковом раке.

    В "чистом виде" опухоль встречается редко, чаще она представляет собой участки плоскоклеточной дифференцировки в опухоли, имеющей строение протокового рака. Поэтому, если при пункции получают необильный материал, представленный элементами плоскоклеточного рака, прежде чем уверенно судить о гистогенезе опухоли, желательно повторить пункцию, чтобы исключить или установить наличие протокового рака с участками плоскоклеточной дифференцировки.

  • Цитологические признаки [показать]

    

    

    

    При плоскоклеточном раке обнаруживают клетки плоского типа, располагающиеся разрозненно или в небольших группах, цитоплазма обильная с признаками ороговения (плотная, блестящая, ясно-голубого, серого, синего цвета). Особенно хорошо видны признаки ороговения цитоплазмы при окрашивании мазков по Папаниколау (ярко-оранжевая плотная цитоплазма).

    Ядра гиперхромные, с угловатыми границами, структура хроматина просматривается с трудом. Фон препарата составляют некротические массы, обломки ороговевшей цитоплазмы, встречаются безъядерные клетки (чешуйки). Иногда обнаруживают гигантские многоядерные клетки, появление которых считают реакцией на кератин (рис. 108, 109).

    Признаки злокачественности при плоскоклеточном раке могут быть выражены нерезко. В этом случае следует проводить дифференциальный диагноз между злокачественной опухолью и фиброаденомой (в том числе листовидной) с плоскоклеточной метаплазией, а также с эпидермальной кистой. При этих поражениях также могут встречаться и клетки плоского типа и чешуйки, однако цитоплазма клеток менее плотная, ядра с ровными контурами, хроматин распределен равномерно (рис. 110).

• Скиррозный рак (скирр)

  Не является "особой" формой рака, а отличается некоторыми клеточными и структурными особенностями:

  • очень плотная и клеточная строма;
  • клетки мелкие (трудно отличить от гиперплазии с атипией);
  • клетки располагаются небольшими структурами;
  • выраженная гиперхромия ядер.

• Саркома

  Опухоль развивается из мезенхимальной ткани молочной железы, составляет около 1% злокачественных опухолей.

  Злокачественная листовидная опухоль

  Пограничная листовидная опухоль (см. раздел "Листовидная опухоль"). Чаще встречается у пожилых женщин. Клинически проявляется как быстро растущая опухоль.

  • Гистологические особенности [показать]

    Клеточная строма, состоящая из веретенообразных клеток с атипией, характерно обилие фигур митоза. Эпителий, окружающий опухоль, имеет листовидные выросты; обычно эпителиальный компонент доброкачественный. Прогноз различный, зависит от митотической активности опухоли и ядерного полиморфизма: чем они выраженнее, тем опухоль агрессивнее.

    Лечение такое же, как рака, но не обязательно удаление лимфатических узлов, так как опухоль метастазирует гематогенным путем.

  • Цитологические признаки [показать]

    

    Обильный клеточный состав. Большая часть клеток вытянутой формы, цитоплазма вытянута по полюсам клетки. Встречаются многоядерные клетки и клетки уродливой формы (рис. 111, 112).

  Метастазы в молочной железе

  Вторичные опухоли встречаются редко. Первичным очагом может быть лейкоз, лимфома, меланома, рак легкого, эндометрия и др.

Страница 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

всего страниц: 10

Источник: И.П. Шабалова, Т.В.Джангирова, Н.Н.Волченко, К.К.Пугачев. Цитологический атлас: Диагностика заболеваний молочной железы.- М.-Тверь: ООО "Издательство "Триада", 2005