ЧТО ТАКОЕ ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН

Белки, в том числе и гемоглобин, если их долго выдерживать в растворе, содержащем глюкозу, связываются с ней и, что принципиально, такое связывание происходит самопроизвольно - не энзиматически. Гликозилированный (или гликированный) гемоглобин (далее - HbAlc) образуется в результате такой медленной, нсферментативной (неэнзиматической) реакции между гемоглобином А, содержащемся в эритроцитах, и глюкозой сыворотки крови (рис. 1).

Скорость гликозилирования гемоглобина (а следовательно, его концентрация) определяется средним уровнем глюкозы, который существует на протяжении жизни эритроцита. Эритроциты, циркулирующие в крови, имеют разный возраст, поэтому для усредненной характеристики уровня связанной с ними глюкозы ориентируются на полупериод жизни эритроцитов - 60 суток. Есть, по крайней мере, три варианта гликозилированных гемоглобинов: НbА1а, НbА1b, HbAlc, но только вариант HbAlc количественно преобладает и дает более тесную корреляцию со степенью выраженности сахарного диабета.

Повышение концентрации глюкозы в крови значительно увеличивает ее поступление в клетки за счет инсулиннезависимых механизмов. В результате глюкоза поступает в ткани в избытке и при этом неферментативно гликозилируются следующие белки: 1) гемоглобин; 2) белки мембран эритроцитов; 3) альбумин; 4) трансферрин; 5) аполипопротеины; 6) коллаген; 7) белки эндотелия; 8) белки хрусталика; 9) некоторые ферменты (алкогольдегидрогеназа) и 10) ряд других белков.

Гликозилирование - медленная реакция; в тканях здоровых людей обнаруживаются лишь небольшие количества гликозилированных белков, но у больных диабетом именно высокий уровень гликозилирования белков приводит к серьезным осложнениям. Степень гликозилирования разных белков неодинакова и в каждом случае зависит не столько от степени повышения концентрации глюкозы, сколько от времени жмзни конкретного белка, т.е. от скорости его обновления. В медленно обменивающихся ("долгоживущих") белках накапливается больше модифицированных аминогрупп, в короткоживущих - меньше. Естественно, что при присоединении глюкозы функции белка могут нарушаться из-за изменения заряда белковой молекулы, из-за нарушения ее конформации или из-за блокирования активного центра. Это и приводит к многочисленным осложнениям диабета.

От того, какие именно белки и в какой степени гликозилированы, зависит, какие именно осложнения возникнут и насколько тяжелыми они будут. Кажется весьма перспективным, что при гипергликемиях следовало бы измерять концентрации большого набора конкретных гликозилированных белков и, тем самым, оценивать степень риска возникновения и скорости развития соответствующих осложнений диабета. Однако такой специфический подход, пригодный для рутинной оценки индивидуальных рисков различных осложнений диабета, - дело будущего. В данный момент для обобщенных оценок таких рисков применяется измерение обобщенного показателя гипергликемии - концентрации HbAlc (1-4).

ПОЧЕМУ ИЗМЕРЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ НЕДОСТАТОЧНО ДЛЯ ПРАВИЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И МОНИТОРИНГА ЕГО ТЕРАПИИ?

Наглядный ответ на этот вопрос представлен на рис. 3. Какой вывод о реальной компенсации диабета можно сделать, если измерение концентрации глюкозы в крови состоялось, например, в момент ее максимума? Или в момент ее минимума? Действительно, измерение глюкозы в крови оценивает текущий (сиюминутный) уровень глюкозы, который может зависеть: 1) от приема (или неприема) пищи; 2) от ее состава, 3) от физических нагрузок и их интенсивности, 4) от эмоционального состояния пациента, 5) от времени суток, 6) и даже от погодных условий. Очевидна высокая вероятность того, что определение текущего уровня глюкозы в крови не будет отражать действительную степень компенсации сахарного диабета, а это может привести либо к передозировке лечебных препаратов, либо к неоправданному уменьшению их количества.

Ценность определения гликозилированного гемоглобина (HbAlc) в том, что он характеризует, как говорилось, средний уровень глюкозы в крови на протяжении длительного промежутка времени, то есть действительную степень компенсации сахарного диабета на протяжении последних 1-2 месяцев.

Ранее для выявления сахарного диабета (далее - СД), как и для контроля степени его компенсации, рекомендовалось определение содержания глюкозы в крови натощак и перед каждым приемом пищи. Затем было установлено, что более четкая корреляция между уровнем глюкозы в крови, наличием сосудистых осложнений диабета и степенью их прогрессирования выявляется не показателями гликемии натощак, а степенью ее увеличения в период после приема пищи - постпрандиальная гипергликемия. Весьма существенно, что с ростом в мире заболеваемости диабетом показатели нормальных концентраций глюкозы постоянно снижались (см. табл. 1).

Полагается, что критерии диагностики СД и уровней его компенсации, соответствующие рекомендациям ВОЗ (2002 г.), необходимо и дальше "ужесточать". Это обусловлено исследованиями последних лет, которые показали, что частота, время развития поздних сосудистых осложнений СД и скорость их прогрессирования имеют прямую корреляцию со степенью компенсации СД, о которой уверенно можно судить только на основании измерений уровней HbAlc.

Уровень HbAlc свидетельствует одновременно об уровне глюкозы натощак, о препрандиальном и постпрандиальном ее уровнях. В целом, определение HbAlc дает усредненное, интегрированное представление об уровне гликемии при всех формах диабета (1-4).

НОРМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ HbAlc

В данный момент полагается, что нормальный показатель HbAlc составляет от 4 до 6,5% от уровня общего гемоглобина. При этом уровень HbAlc, зависящий от концентрации глюкозы, может не зависеть от концентрации гемоглобина в крови. У больных СД уровень HbAlc может быть повышен в 2-3 раза (1-4).

Весьма существенно, что на уровни HbAlc влияет не только концентрация глюкозы в плазме, но и социоэкономический статус пациента. При двухлетнем исследовании связи социоэкономического статуса и психологического состояния с уровнями HbAlc у женщин, не имевших СД, возраст которых был от 61 до 91 года, оказалось, что высокий доход и позитивное отношение к жизни были связаны с более низкими уровнями HbAlc (5).

В целом, ценность измерения уровней HbAlc не исчерпывается только тем, что при этом устанавливается действительно точный показатель степени гликемии. HbAlc - это не только диагностически и показатель, но и весьма достоверный предиктор целого спектра осложнений, как микрососудистых, так и макрососудистых. И чем лучше скомпенсирован диабет, о чем уверенно свидетельствовать может только уровень HbAlc, тем меньше риск развития таких осложнений диабета, как поражение глаз - ретинопатия, поражение почек - нефропатия, поражение периферических нервов и сосудов, ведущее к гангрене. В целом, уровень HbAlc показывает: 1) какой была концентрация глюкозы в предшествующие 4-8 недель, 2) какой была степень компенсации углеводного обмена на протяжении этого периода, 3) каков изданный момент риск развития осложнений диабета.

Таким образом, стратегическая цельлечения СД - постоянное поддержание глюкозы в пределах нормы и тем самым предотвращение развития диабетических осложнений - может быть достигнута лишь при сочетанном определении как глюкозы в крови, так и концентрации HbAlc.

Образно говоря, при терапии сахарного диабета "понижать" надо не глюкозу в крови, а гликозилированный гемоглобин! Или, строго говоря, при лечении диабета ориентироваться следует не на уровни глюкозы натощак, а на уровни HbAlc.

ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН - ПРЕДИКТОР ОСЛОЖНЕНИЙ СД

Большинство пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых осложнений. Диабетики в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца, чем пациенты без диабета (того же возраста), и в 2-3 раза чаще подвержены инсультам. Через 9 лет после постановки диагноза СД второго типа (далее СД II) у каждого пятого пациента развиваются макрососудистые осложнения, а у каждого десятого - микрососудистые. Более половины больных СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Даже сегодня СД все еще остается главной причиной слепоты и терминальных стадий почечных заболеваний.

Нейропатии, вызванные диабетом, - основная причина нетравматических ампутаций конечностей (отметим, что гангрены развиваются не столько от нейропатии, сколько от сосудистых осложнений). В последние годы СД II становится главной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. Широкомасштабные проспективные исследования четко показали: улиц, страдающих диабетом второго типа, имеется четкая связь между уровнем гипергликемии и повышенным рисками как микрососудистых 11, 2), так и макрососудистых осложнений. В популяции среди всех диабетических осложнений ретинопатии составляют 49%; нейропатии - 40%; нефропатии - 35%, сердечно-сосудистые заболевания - 43%. Но можно ли оценить вероятность диабетических осложнений не в популяции лиц, страдающих диабетом, а у конкретного пациента?

ПРОСПЕКТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРЕДИКТОРЫ

Проспективное исследование (от англ. prospective - будущий, предстоящий, ожидаемый) - это длительное наблюдение большой группы исходно практически здоровых лиц (тысячи или десятки тысяч человек в течение многих лет), включающее измерение определенных лабораторных, функциональных и клинических показателей и их сопоставление с возникновением и развитием у части из наблюдаемых лиц определенных патологий. Проспективное исследование отвечает на вопрос: что предшествовало данному событию или заболеванию и устанавливает корреляцию между измерявшимся параметром и возникновением через определенный промежуток времени определенной патологии. Например, между концентрацией HbAlc в плазме и вероятностью возникновения острых коронарных событий через 3, 5, 7 лет. Именно проведение таких широкомасштабных проспективных исследований и привело к появлению нового класса биомаркеров - предикторов.

Предиктор (дословный перевод "предсказатель", от англ. to predict - предсказывать) - соединение (чаще всего, специфический белок), повышение концентрации которого связано с повышением риска будущего возникновения определенной патологии или группы взаимосвязанных патологий. Концентрация предиктора соответствует количественному показателю относительного риска возникновения патологии и ее тяжести.

Относительный риск (ОР) - риск события (например, острого коронарного) в зависимости от концентрации предиктора. Строго говоря, ОР - это отношение вероятности данного события в зависимости от конкретной концентрации М предиктора к вероятности данного события при нормальной (М) концентрации предиктора (контроль).

ОР = вероятность события при концентрации предиктора, равной М / вероятность события при нормальной (М) концентрации предиктора

Благодаря широкому и все возрастающему применению предикторов в современной лабораторной диагностике наступил качественно новый этап - переход от анализов, направленных на постановку диагноза к тестам, предназначенным для количественной оценки риска возникновения и развития заболеваний, пока они еще в субклинической бессимптомной стадии. Разумеется, проведение анализов, направленных на постановку диагноза и на мониторинг эффективности терапии, остается и останется одной из главных задач лабораторной диагностики, но оценка рисков возникновения патологий должна выйти в самом ближайшем будущем на первый план.

• HbAlc - предиктор общей смертности (показать)

  В одном из проспективных исследований наблюдали 3642 пациента, страдающих СД. Оказалось, что практически все осложнения диабета были связаны с гипергликемией. Снижение уровня HbAlc на 1% было связано с уменьшением этих рисков на 21%. В частности, при снижении HbAlc на 1% смертность от диабета снижалась на 15-27%, смертность от инфарктов - на 8-21 % и смертность от микроваскулярных осложнений - на 34-41% (6, 7).

  Показательно, что зависимость этих рисков от уровней HbAlc имела плавный характер, пороговых значений концентрации HbAlc по отношению к указанным рискам замечено не было. В частности, не обнаружено пороговых значений HbAlc, после которых резко возрастают риски прогрессирующей ретинопатии, повышенной секреции альбумина в моче, резкого утяжеления нефропатии (8-10).

  Нет и пороговых значений HbAlc, после которых резко повышается риск смерти от макроваскулярных заболеваний (11).

  Существенно, что связь между повышенными уровнями HbAlc и указанными рисками является достоверной и после поправки на такие традиционные факторы риска, как возраст, пол, систолическое кровяное давление, концентрации липидов, курение и альбуминурия.

  В целом, у мужчин и женщин в возрасте от 45 до 79 лет повышение уровня HbAlc на 1% связано с повышением риска общей смертности на 20-30%. Причем эта закономерность не зависела от наличия дагностированного диабета (12).

  Более того, показано (с учетом поправки на другие факторы риска), что HbAlc - это также предиктор общей смертности пациентов с недиабетическими заболеваниями почек. Очевидно, что измерение уровней HbAlc может быть важным для стратификации популяции, согласно риску общей смертности (13).

  Такой вывод подтвердился и в недавнем исследовании 3710 японцев, выживших после атомной бомбардировки. Согласно уровням их HbAlc, эти лица были разделены на следующие группы: I) нормальный уровень HbAlc - от 5 до менее 6,0% (1143 человека); 2) слегка повышенный, но все еще нормальный уровень HbAlc - от 5,5 до 6,0% (1341 человек), 3) слегка высокий уровень HbAlc - от 6,0 до менее 6,5% (589 человек), 4) высокий уровень HbAlc - от 6,5 (259 человек), 5) страдающие диабетом второго типа (378 человек). В течение наблюдений умерло 754 человека.

  Повышенный риск общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдался в группе со слегка высоким уровнем HbAlc - от 6,0 до < 6,5%. Повышенная смертность от злокачественных опухолей была обнаружена в группе с высоким уровнем HbAlc - от 6,5% и у лиц, страдающих диабетом второго типа. Сделан вывод, что при уровнях HbAlc от 6% и выше повышается риск смертности (14). При этом полагается, что измерение концентрации HbAlc для оценки риска общей смертности должно проводиться также и у лиц, не страдающих диабетом (14).

• HbAlc - предиктор фатальных и нефатальных инфарктов миокарда (показать)

  Оказывается, что повышенные уровни HbAlc предсказывают сердечно-сосудистые риски у лиц, как страдающих диабетом, так и не имеющих его (рис. 4). Хотя, разумеется, у лиц, страдающих диабетом, эти риски значительно выше, чем у недиабетиков.

  

  

  

  Особо следует подчеркнуть, что повышение рисков инфарктов начинается уже с концентраций HbAlc, которые обычно считаются нормальными - 5,5%. Причина этого пока не ясна. Что же касается рисков микрососудистых осложнений, то при достижении значений HbAlc выше 9% они возрастают быстрее, чем сердечно-сосудистые риски (рис. 5).

  В общем, повышение уровня HbAlc на 1% связано с повышением риска фатальных и нефатальных инфарктов на 14% (рис. 6).

  В 2004 г. были обобщены результаты 10 различных исследований (мета-анализ), в которых представлены данные историй болезни около 7500 лиц с СД II. Было выявлено, что повышение HbAlc на 1% связано с повышением риска сердечных приступов или инсультов на 18%. Однако риск заболеваний периферических сосудов при повышении уровня HbAlc на 1% повышался на 28%. Аналогичные результаты были получены и при исследовании лиц с СД I, но эти данные оказались статистически недостоверны (15). В целом, данные о связи между повышенными уровнями глюкозы в крови и сердечно-сосудистыми рисками находят все большее подтверждение. Существенно, что такая связь наблюдается даже при тех уровнях глюкозы, которые ниже критических значений, при которых принято диагностировать диабет (15).

  В недавнем исследовании (2004 г.) изучалась связь между уровнем HbAlc и частотой сердечно-сосудистых событий в течение 6 лет у 4662 мужчин и 5570 женщин (возраст 45-79 лет), как страдающих, так и не страдающих диабетом. За эти 6 лет зарегистрировано 806 сердечнососудистых событий и 521 летальный исход. У мужчин повышение уровня HbAlc на 1% связано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий на 21 % и риска общей смертности - на 22% и на 28% у женщин (после поправки на традиционные факторы сердечно-сосудистого риска). В отличие от уровня HbAlc наличие диабета не являлось достоверным предиктором сердечно-сосудистых событий или смерти. Даже после исключения из анализа больных с уровнем HbAlc не ниже 7% или лиц с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией увеличение уровня HbAlc на 1% сочеталось с повышением риска ишемической болезни сердца на 40%, сердечно-сосудистых событий - на 16%, риска общей смертности - на 26% (16).

  Согласно устоявшимся представлениям об атеросклерозе, одна из ведущих причин его возникновения и развития - патологические изменения метаболизма холестеринов, связанных с липопротеинами низкой (Х-ЛПНП) и высокой (Х-ЛПВП) плотности, и триглицеридов. Поэтому вопрос, есть ли связь между уровнями HbAlc и концентрациями холестеринов, связанных с липидами низкой и высокой плотности, весьма закономерен. Ответ, который был получен, впечатляет.

• HbAlc и атеросклероз (показать)

  Повышение уровня Х-ЛПНП и снижение Х-ЛПВП - это сравнительно поздние события в развитии атеросклероза. Самые ранние - индукция воспаления в стенках сосудов. Действительно, согласно традиционным представлениям, причина атеросклероза - нарушения метаболизма холестерина, приводящие к повышению его уровня в крови, в особенности, к повышению "атерогенного" холестерина липидов низкой плотности (Х-ЛПНП) и к понижению "антиатерогенного" холестерина высокой плотности (Х-ЛПВП). Однако в последнее время накапливаются данные, что, во-первых, примерно половина случаев атеросклероза имеет место при нормальных уровнях Х-ЛПВП, и, во-вторых, повышение базовой концентрации С-реактивного белка (СРВ) (см. ниже), происходящее даже на фоне нормальных уровней Х-ЛПНП, ведет к атеросклерозу и острым коронарным событиям. Более того, обнаружено, что наиболее "атерогенными" являются не повышенные концентрации Х-ЛПНП, а 1) уменьшение размера частиц Х-ЛПНП, 2) окисление ключевого белка Х-ЛПНП - аполипопротеина В, 3) химическая модификация ключевого белка Х-ЛПВП - аполипопротеина А, 4) повышение активности центрального фермента врожденного (неспецифического) иммунитета миелопероксидазы, 5) повышение активности фосфолипазы А2, связанной с Х-ЛПНП и расщепляющей окисленный Х-ЛПНП. Именно окисленный Х-ЛПНП опознается СРВ как чужеродный агент, в результате повышенный базовый уровень СРВ индуцирует воспалительный процесс в эндотелии. Окисленный Х-ЛПНП начинает поглощаться макрофагами, а последние, перегруженные окисленным Х-ЛПНП, превращаются в так называемые "пенистые клетки", затем в атеросклеротические бляшки и т.д. Нагруженные окисленным Х-ЛПНП пенистые клетки - это наиболее рано обнаруживаемые повреждения, возникающие при атеросклерозе. Именно они ведут к утяжелению атерогенеза, понижают эффективность кровотока и приводят к стенозам. При дальнейшем течении атеросклероза точки, где образовались пенистые клетки - это места будущего тромбоза, ведущего к инфарктам миокарда.

  Изучалось 2060 лиц с диабетом. Определялась корреляция между уровнями HbAlc, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), толщиной интима/медиа сонной артерии и традиционными кардиорисками. Оказалось, изменения концентраций Х-ЛПНП и Х-ЛПВП и триглицеридов действительно тесно связаны с изменениями HbAlc. Обнаружена также связь между увеличением толщины интима/медиа и уровнями HbAlc. После поправки на традиционные факторы кардиорисков стало ясным, что связь между изменениями концентраций HbAlc и указанными показателями рисков сердечно-сосудистых заболеваний имеет линейный характер. Принципиально, что кардиориски начинают возрастать даже при концентрациях HbAlc, меньших, нем 7%, а именно этот уровень HbAlc считается нормальным при терапии гликемии. Однако для лиц, не страдающих диабетом, зависимость между уровнями HbAlc и кардиорисками оказалась более сложной. При уровнях HbAlc ниже 4,6% четкой корреляции между HbAlc и кардиорисками нет. Но уже при уровне 4,6% и выше наблюдается повышение кардиорисков даже после поправки на другие факторы риска ССЗ. Авторы делают парадоксальный вывод: у лиц, не страдающих диабетом, так называемые "нормальные" уровни HbAlc (находящиеся между 4,6 и 6,0%) связаны с рисками сердечно-сосудистых заболеваний (17, 18).

  Означает ли это, что для лиц, не страдающих диабетом, "нормальные значения" концентрации HbAlc должны находиться ниже 4,6%? Ответа пока нет.

  Таким образом, HbAlc - это независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с диагностированным или недиагностированным диабетом. Следовательно, тест на HbAlc должен быть добавлен к тестам, оценивающим сердечно-сосудистые риски.

• HbAlc - "двойной" биомаркер, отражающий гипергликемию и гиперлипидемию (показать)

  Однако повышенные уровни HbAlc - это не только указание на повышенный риск ССЗ, но и показатель, позволяющий судить о количестве коронарных сосудов, пораженных стенозом. У больных СД II, страдающих сердечной болью, проводили ангиографию и одновременно определяли уровни HbAlc. Оказалось, что при HbAlc - 6,68% стенозы в сосудах не обнаруживались, при HbAlc - 8,0% поражен один сосуд, при HbAlc - 8,83% - два сосуда, а при HbAlc - 10,40% стенозом были поражены 3-4 сосуда. Авторы делают вывод: "Чем выше уровень HbAlc - тем больше поврежденных коронарных сосудов" (19).

  Здесь же отметим, что аналогичная картина наблюдалась и при изучении связи повышенных базовых уровней СРВ с количеством пораженных стенозом коронарных сосудов у пациентов с сердечной болью. Так, при при СРБ 0,5-0,6 мг/л (контроль) стенозов не наблюдалось, при 0,8-0,9 был поражен один сосуд, при 0,9-1,1 мг/л - два сосуда, при 1,3-1,4 мг/л - три сосуда были поражены стенозом (20). Все это указывает на высокую эффективность сочетанного измерения концентраций HbAlc и высокочувствительного измерения уровней СРВ для количественной оценки сердечно-сосудистых рисков при сахарном диабете (см. ниже). Действительно, именно атеросклероз - первая причина смертности от СД II, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у диабетиков в 2-4 раза выше, чем у недиабетиков (21).

  Но каков механизм развития сердечно-сосудистых осложнен и и гипергликемии? Как связаны между собой гипергликемия и гиперлипидемия? Как оказалось, при СД I сильно повышенный HbAlc (11,2%) коррелирует со значительно повышенными концентрациями общего холестерина, Х-ЛПНП, триглицеридов и с повышенным соотношением триглицериды/Х-ЛПВП (22). Аналогичная картина наблюдается и при СД II. При HbAlc > 6-9% - повышенный риск умеренной дислипидемии, при HbAlc > 9% - высокий риск тяжелой дислипипидемии (23).

  Повышенные уровни HbAlc действительно отражают состояние липидного профиля и, что существенно, независимо от других факторов кардиориска. Это позволяет применять HbAlc для оценки вероятности дислипидемии у пациентов с СД II независимо от их пола и возраста. В исследовании, включавшем 2220 пациентов с СД II (возраст от 35 лет до 91 года, 1072 женщины), обнаружено, что 13,5% пациентов имели хороший уровень гликемического контроля (HbAlc < 7%), 51,8% - средний уровень гипергликемии (HbAlc 7-9%), и 34,7% - плохой гликемический контроль(HbAlc > 9%).

  Степень дислипидемии усиливалась с утяжелением гипергликемии, особенно в отношении уровней триглицеридов, которые повысились от 1,66 ммоль/л (145,6 мг/дл) до 1,88 ммоль/л (164,9 мг/дл), и затем - 2,13 ммоль/л (186,8 мг/дл) у пациентов с хорошим, средним и плохим гликемическим контролем, соответственно.

  Уровень HbAlc положительно коррелировал с уровнями общего холестерина, Х-ЛПНП и триглицеридов, отрицательное Х-ЛПВП. Полагается, что "ранние терапевтические вмешательства, направленные на снижение уровней триглицеридов и Х-ЛПНП и на увеличение уровней Х-ЛПВП, значительно уменьшают риск сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов с СД II". Поэтому HbAlc "рекомендуется использовать в качестве двойного биомаркера (отражающего и гликемический контроль и липидный профиль) для своевременного начала одновременного понижения гипергликемии и гиперлипидемии у пациентов с СД обоих типов" (24).

  Таким образом, тесная связь между гипергликемией и гиперлимидемией установлена неопровержимо. Но каков молекулярный механизм, ведущий от гипергликемии к гиперлипидемии?
  

  ---

  HbAlc И ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕ АПОЛИПОПРОТЕИНА В

  Как говорилось, неэнзиматическому гликозилированию подвергаются любые белки, и аполипопротеин В - основной белок "атерогенного" Х-ЛПНП в том числе (25).

  Оказалось, что Апо В у лиц с СД II гликозилирован в большей степени, чем у недиабетиков. Более того, частицы Х-ЛПНП, выделенные из плазмы диабетиков, оказались более чувствительны к окислению, что значительно повышало их атерогенный потенциал (26). Известно также, что гликозилирование Х-ЛПНП значительно замедляет скорость катаболизма этих крайне атерогенных частиц, что повышает их концентрацию (27).

  В общем, у диабетиков Апо В-100 гликозилирован в два раза интенсивнее, чем у недиабетиков, и, таким образом, гипергликемия связана с повышенным гликозилированием Х-ЛПНП и повышенной интенсивностью его окисления, что делает Х-ЛПНП более атерогенным (28, 29).

  Однако повышенные уровни HbAlc связаны не только с повышением атерогенности Х-ЛПНП. Показано, что повышение HbAlc и продолжительность диабета положительно связаны с повышенными триглицеридами, которые, в свою очередь, сильно связаны с инсулинрезистентностью (30).

  Итак, гликозилирование приводит к химической модификации Х-ЛПНП, делает его более подверженным окислению, делает более мелкими его частицы и, в итоге, Х-ЛПНП становится крайне атерогенным, даже при практически нормальных своих уровнях. Но это не единственная дорога, ведущая от СД к ССЗ. Другая дорога, соединяющая СД и ССЗ, идет "через" повышенный базовый уровень С-реактивного белка.
  

  ---

  О ЧЕМ СВИДЕТЕЛЬСТВУЮТ ПОВЫШЕННЫЕ БАЗОВЫЕ УРОВНИ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА ПРИ ДИАБЕТЕ?

  Повышенные концентрации СРВ, наблюдаемые при различных воспалительных процессах, находятся в интервале от 5 до 1000 мг/л. Весьма долго диагностическое значение СРВ соотносили именно с показателями, превышающими 5 мг/л, а при концентрации СРВ меньше 5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного ответа и полагали, что в норме СРВ вообще отсутствует и точное определение концентрации СРВ не считали клинически значимым.

  Однако ситуация резко изменилась, когда для повышения чувствительности метода антитела к СРВ стали иммобилизовывать на частицах латекса. Это увеличило чувствительность определения СРВ примерно в 10 раз. Метод был назван высокочувствительной иммунотурбидиметрией с латексным усилением. Кратко: высокочувствительное измерение СРВ - "hsСРБ" (hs - high sensitive). Нижняя граница такого измерения 0,05 мг/л. И было обнаружено, что в норме в плазме всегда присутствуют так называемые базовые концентрации СРВ.

  Базовая концентрация СРБ - это тот его уровень (менее 1 мг/л), который стабильно выявляется у практически здоровых лиц, а также у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболевания (31, 32).

  На основании многочисленных исследований закономерности изменений базовых уровней СРБ были сделаны принципиальные открытия механизмов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и некоторых ренальных патологий (33-35).

  Измерения базовых уровней СРБ при диабете также привели к важным открытиям. Так, базовые уровни СРБ измеряли в двух группах пациентов с СД I; в первой группе не было субклинических осложнений (ретинопатия, неропатия и нейропатия), пациенты второй группы имели по крайней мере одно из указанных осложнений. Базовые уровни СРБ у больных СД I составляли 2,6 ± 0,4 мг/л, без СД I - 0,7 ± 0,7 мг/л. Уровни СРБ в группе без осложнений составляли 2,0 ± 3,1 мг/л, с осложнениями 3,6 ± 5,1 мг/л. При этом у пациентов с осложнениями уровни СРБ положительно коррелировали с общим холестерином, с Х-ЛПНП и с отношением общий холестерин/Х-ЛПВП. Полагается, что у пациентов с СД I, но без осложнений, базовый уровень СРБ повышен в 3 раза, у пациентов с СД I и осложнениями СРБ повышен в 5 раз (36).
  

  ---

  ЯВЛЯЮТСЯ ПОВЫШЕННЫЕ БАЗОВЫЕ УРОВНИ СРБ ПРИЧИНОЙ СД II?

  Как правило, причина предшествует следствию. И действительно, оказалось, что повышенные базовые уровни СРБ предшествуют развитию СД II и тем самым предсказывают его. В течение длительного срока наблюдали 5245 мужчин и обнаружили, что hsСРБ > 4,18 мг/л связан с трехкратным увеличением риска возникновения СД II в ближайшие 5 лет и притом независимо от других факторов риска, таких как индекс массы тела, уровни триглицеридов и глюкозы натощак. Это прямо указывало на причинную связь между вялотекущим воспалением в стенках сосудов, обнаруживаемым по повышению hsСРБ, и патогенезом СД II (37). Более того, большой мета-анализ, результаты которого опубликованы в 2007 г. подтвердил, что повышенный уровень hsСРБ 2,3 (1,3-4,2) мг/л действительно (независимо от индекса массы тела, общего холестерина и артериального давления) связан с риском СД II. Более того, оказалось, что одна из мутаций в гене СРБ (гаплотип 4) приводит к повышению риска СД II (38).

  Таким образом, кажется все более очевидным, что именно повышение базовых уровней СРБ (или изменение его активности из-за мутации) приводит к СД II. Но как? Уже есть первое указание на возможный механизм. Как известно, при СД II клетки не реагируют на инсулин из-за нарушения передачи сигнала от инсулина, идущего через трансмембранный инсулиновый рецептор (IR), затем идущего от инсулинового рецептора к особому белку - субстрату инсулинового рецептора (IRS), который находится внутри клетки и так далее. Передача сигнала - это цепь реакций фосфорилирования, начинаемых присоединением инсулина к инсулиновому рецептору. После контакта с инсулином рецептор IR "становится протеинкиназой", т.е. приобретает способность фосфорилировать свой субстрат IRS, а фосфорилированный субстрат инсулинового рецептора IRS передает сигнал дальше по цепи сигнальных белков - до гликогенсинтазы. Оказалось, что повышенные уровни hsСРБ нарушают передачу этого сигнала. СРБ стимулирует активность внутриклеточных протеинкиназ JNK и ERK 1/2, что ведет к "патологическому" фосфорилированию субстрата рецептора инсулина IRS в аминокислотных остатках Ser(307) и Ser(612). После этого такой "неправильно" фосфорилированный субстрат рецептора инсулина IRS плохо фосфорилируется инсулиновым рецетором (IR), связанным с инсулином. В результате, у клеток снижается чувствительность к инсулину. Отметим, что все это показано пока только in vitro, с использованием культуры L6 миоцитов (39).

  Насколько, однако, оправданно представление, что именно инициация вялотекущего воспаления, связанная с повышением базового уровня СРБ, ведет к инсулинрезистентности? Как известно, индукторами воспаления являются провоспалительные цитокины, в особенности интерлейкины ИЛ-6 и ИЛ-1. Действительно, у диабетиков при заболеваниях коронарных артерий уровни HbAlc и маркеров воспаления выше, чем у недиабетиков. Более того, даже незначительное повышение HbAlc в диапазоне нормальных значений (у недиабетиков) также связано с повышением уровней маркеров воспаления (40).

  И более того, обнаружилось, что повышенный уровень HbAlc связан с патологически повышенной индукцией провоспалительных цитокинов и с повышением базовых уровней СРБ (41). Образцы цельной крови 89 больных СД II 24 часа инкубировали с липополисахаридом (ЛПС - индуктор воспаления) и затем измеряли HbAlc, базовые уровни СРВ и концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1 бета. Как оказалось, при отсутствии ЛПС уровни ИЛ-1 бета, ИЛ-6 были низкими и не были связаны с базовыми уровнями СРВ. Но после воздействия индуктора воспаления ЛПС уровни ИЛ-1 бета, ИЛ-6 и hsСРБ возросли. Причем, чем выше был уровень HbAlc, тем сильнее возрастали уровни СРВ и интерлейкинов, особенно резко индуцировался синтез ИЛ-6. Вот итог этих измерений (41):

  при HbAlc (%)	7,0 (6,2-8,0),
  	СРВ (мг/л) < 1,0,	ИЛ-6 (пг/мл) - 5,7 (3,0-9,6);
  при HbAlc -	7,3(6,5-8,5),
  	СРВ - 1,0-3,0,	ИЛ-6 - 6,9 (3,5-10,9);
  при HbAlc -	7,3(6,1-8,7),
  	СРВ > 3,0	ИЛ-6 - 10,7 (4,3-25,4)

  Таким образом, при СД 11 наблюдается повышенная индуцибельность провоспалительных цитокинов в ответ на действие факторов, активирующих неспецифический иммунитет (41). Это, в свою очередь, может приводить к повышению базовых уровней СРВ и к инсулинрезистентности.

  Таким образом, можно предположить, что механизм атерогенеза при СД I следующий:

  1. образование дефицита инсулина -->
  2. гипергликемия -->
  3. гликозилирование АпоВ в составе Х-ЛПНП -->
  4. СРВ "опознает" модифицированный Х-ЛПНП -->
  5. индукция воспаления в сосудах -->
  6. гиперлипидемия -->
  7. атерогенез.

  Напомним, что основная причина атерогенеза при СД I - гликозилирование основного компонента Х-ЛПНП - Апо В. Таким образом, при СД I повышение базового уровня СРВ - результат гипергликемии.

  Механизм патогенеза СД II в данный момент представляется следующим:

  1. индукция воспаления в сосудах -->
  2. повышение базового уровня СРВ -->
  3. СРВ "патологически" фосфорилирует субстрат рецептора инсулина -->
  4. инсулинрезистентность -->
  5. гипергликемия -->
  6. гликозилирование Апо В в составе Х-ЛПНП -->
  7. СРВ "опознает" модифицированный Х-ЛПНП -->
  8. утяжеление воспаления в сосудах -->
  9. гиперлипидемия -->
  10. атерогенез.

  Таким образом, при СД II повышение базового уровня СРВ - причина гипергликемии (инсулинрезистентности).

  Разумеется, к возникновению и развитию гипергликемии могут приводить и другие механизмы. Механизмы, приведенные здесь, подчеркивают важную роль воспалительного процесса (оцениваемого по повышению базовых уровней СРВ) в патогенезе диабета (оцениваемого по повышению HbAlc).

  Что понимание этих механизмов может дать практике лабораторной диагностики? 454 пациента (средний возраст 69 лет, из них мужчин - 264), у которых измерялись уровни HbAlc и hsСРБ, наблюдались в течение 21 месяца. За этот период у 128 пациентов (28%) произошло 166 коронарных событий (ИМ, чрсзкожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование, реваскуляризаиия каротиды, инсульты, смерть). Статистический анализ показал, что у пациентов с hsСРБ > 4,4 мг/л и HbAlc > 6,2% самые высокие риски указанных коронарных событий (42).

  Таким образом, сочетанное измерение уровней HbAlc и высокочувствительное определение базовых уровней СРВ надежно свидетельствует: 1) о реальных показателях гипергликемии; 2) о тяжести гиперлипидемии; 3) о воспалительных процессах, ведущих к сосудистым осложнениям, 4) о тяжести сердечно-сосудистых осложнений.

• HbAlc - предиктор ишемических инсультов (показать)

  Хорошо известен тот факт, что у лиц, страдающих диабетом, повышен риск ишемических инсультов (43-47). Недавно еще раз была убедительно показана связь между инсультами и уровнями HbAlc у больных, страдающих СД II. Оказалось, что у лиц, у которых произошли фатальные инсульты, HbAlc был более высокий, чем у тех, кто пережил инсульт (48).

  Является ли их причиной длительная гипергликемия? Есть ли связь между уровнями HbAlc и уровнями риска инсультов? Для ответа на эти вопросы измеряли концентрации HbAlc у 167 лиц, перенесших инсульт, у 680 лиц, не имевших инсульта и диабета, и у 1635 лиц, страдавших диабетом, 89 из которых перенесли инсульт. Была обнаружена четкая взаимосвязь между повышенными уровнями HbAlc и повышенными рисками инсультов в последующие 8-10 лет. Авторы убеждены, что "хронически повышенная гликемия может принимать участие в возникновении и развитии инсультов как у лиц, страдающих диабетом, так и улиц, его не имеющих". Разумеется, у диабетиков риск инсультов гораздо выше, чем у тех, кто диабета не имеет. Наибольший риск имеют лица, у которых HbAlc выше 6,8%, что в 4 раза превышает риск инсультов у лиц без диабета, у которых уровни HbAlc ниже 4,7%. Существенно, что данное повышение рисков инсультов сходно с повышением риска сердечно-сосудистых событий у лиц с повышенными концентрациями HbAlc. Особо отметим, что пограничных значений концентраций HbAlc, которые бы отделяли риски, связанные с диабетом, от рисков, с диабетом не связанных, обнаружено не было. По мнению авторов, взаимосвязь между повышенными кардиорисками и повышенным HbAlc обусловлена скорее гликемическим статусом, нежели диагностированным диабетом как таковым (48).

  Весьма показательны результаты большого проспективного исследования, результаты которого опубликованы в 2007 году (49). 10489 мужчин и женщин в возрасте от 40 до 79 лет наблюдали в течение 8,5 лет. Было зарегистрировано 164 случая инсультов. После поправок на возраст, пол и на факторы сердечно-сосудистых рисков обнаружено, что с повышением уровней HbAlc от 5% до 7% возрастают и риски инсультов. Однако в отличие от линейного повышения сердечно-сосудистых рисков (см. рис. 6), весьма похоже, что связь повышения уровней с HbAlc с повышением риска ишемических инсультов имеет четкий пороговый характер, аналогичный связи повышенных уровней HbAlc с микрососудистыми осложнениями (ретинопатия, нефропатия, рис. 7). Резкое возрастание риска инсультов происходит при уровнях HbAlc равных или выше 7% (49).

  В целом, риск ишемических инсультов возрастает с повышением концентрации HbAlc как у лиц, страдающих диабетом, так и у недиабетиков: у лиц, страдающих диабетом, риск инсультов в 4 раза выше, чем у недиабетиков. Следовательно, повышенный уровень HbAlc - это независимый фактор риска инсульта как у лиц, страдающих диабетом, так и у недиабетиков (48, 49).

• HbAlc и hsСРБ в нефрологии (показать)

  Как уже говорилось, СРВ как маркер хронического субклинического воспаления связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и острых коронарных событий, а также с преддиабетическими нарушениями метаболизма глюкозы. Как оказалось, при ренальных патологиях тоже существует связь между повышенными базовыми уровнями СРВ и HbAlc. Исследовали 134 пациента, перенесших трансплантацию почки и ранее не имевших диабета. Неожиданно обнаружилось, что повышенные у таких больных базовые уровни hsСРБ связаны с повышенными уровнями HbAlc и с пониженной чувствительностью к инсулину. Одновременно были понижены уровни Х-ЛПВП и повышены триглицериды. В целом, при почечной недостаточности повышенные базовые уровни СРБ связаны с субклиническими преддиабетическими нарушениями гомеостаза глюкозы, что в дальнейшем может приводить к ССЗ (50).

  Таким образом, сочетанное определение НЬА1 и hsСРБ весьма целесообразно для оценки рисков развития диабета и ССЗ у пациентов с почечными патологиями.

  В целом, еще раз подчеркнем, что сочетанное измерение HbAlc hsСРБ надежно указывает на три ключевых показателя тяжести диабета - на гипергликемию, на гиперлипидемию и на субклинический воспалительный процесс в стенках сосудов.

• HbAlc - предиктор микрососудистых осложнений (показать)

  Гликозилированный гемоглобин это не просто метаболически нейтральный индикатор уровня гипергликемии. В результате гликозилирования гемоглобин превращается в причину весьма опасных патологий. Обладая повышенным сродством к кислороду, HbAlc вызывает снижение поступления кислорода в ткани. В итоге происходят: 1) гипоксия периферических тканей, 2) частичное шунтирование кровотока и 3) нарушение метаболизма в различных тканях. Но гликозилируется, как уже говорилось, не только гемоглобин.

  Гликированный альбумин имеет нарушенную способность транспортировать билирубин, жирные кислоты, некоторые лекарственные средства, в том числе и гипогликемические пероральные препараты. Происходит также накопление гликозилированного альбумина в базальных мембранах капилляров - причем степень накопления гликозилированного альбумина в базальных мембранах пропорциональна степени его гликозилирования и, следовательно, тяжести гипергликемии. Особое сродство имеет гликозилированный альбумин к капиллярам почечных клубочков.

  Гликозилирование коллагена ведет к гликозилированию базальных мембран, что снижает трансмембранный транспорт. Наиболее опасным является гликозилирование мембран клубочков почек. Гликозилированный коллаген приобретает способность связываться с гликозилированным и негликозилированным альбумином и с иммуноглобулином С, что вызывает избыточное образование иммунных комплексов. Присоединение альбумина повышает толщину базальных мембран, а иммуноглобулин образует повреждающий мембрану комплементный комплекс. Более того, повышение уровня гликозилированного коллагена ведет к уменьшению его растворимости и эластичности, а также к снижению его чувствительности к протеолитическим ферментам. Это вызывает преждевременное старение и нарушение функции соответствующей ткани или органа, стимулирует образование контрактур, часто сопутствующих сахарному диабету.

  В целом, при сахарном диабете гликозилированию подвергаются практически все белки и в результате:

  1. гликозилированный гемоглобин приобретает повышенное сродство к кислороду, что ведет к гипоксии периферических тканей;
  2. гликозилированные белки хрусталика ведут к нарушению светопропускания;
  3. гликозилирование миелина ведет к нарушению проведения импульсов по нервным волокнам и к развитию нейропатии;
  4. гликозилированные белки базальных мембран вызывают нарушения почечной фильтрации и в итоге - нефропатию почечных клубочков;
  5. гликозилированный коллаген повреждает строму органов и тканей, нарушает транскапиллярный обмен, ведет к нарушению гидратации соединительной ткани ("морщинистая кожа");
  6. гликозилированные белки коронарных сосудов нарушают кровоснабжение миокарда;
  7. гликозилированный альбумин ведет к нарушению транспортной функции, к патологии почечных клубочков;
  8. гликозирование аполипопротеина В приводит к атеросклерозу, ишемической болезни сердца, инфарктам и инсультам.

  

  Повышенные уровни HbAlc предсказывают, по крайней мере, 4 типа микрососудистых осложнений (рис. 7) (51).

  Сравнительно недавно показано, в частности, что при СД 11 (изучено 3834 лиц) повышение уровня HbAlc было весьма сильно связано с риском заболеваний периферической сосудистой системы и, что важно, независимо от таких факторов риска, как повышенное систолическое давление, пониженный уровень Х-ЛПВП, курение, предшествующие сердечно-сосудистые заболевания, дистальная нейропатия и ретинопатия. Повышение HbAlc на 1% было связано с повышением риска заболеваний периферической сосудистой системы на 28% (51). Однако эти риски обратимы. Согласно данным трех независимых широкомасштабных исследований, снижение концентрации HbAlc на 1% приводило к значительному снижению риска ретинопатий, нефропатий, нейропатий и сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 2) (52).

  Таблица 2. Снижение рисков микрососудистых и макрососудистых осложнений диабета при снижении концентрации HbAlc на 1% (52)
  Исследование	Ретинопатий, %	Нефропатии, %	Нейропатий, %	ССЗ, %
  DCCT	27-38	22-28	29-35	40
  Ohkubo	28	50	повышение NCV	25
  UKPDS	19	26	18	14

  Особо подчеркнем, что диабетическая нефропатия - одна из основных причин развития хронической почечной недостаточности и как следствие - смертности больных.

  Микроальбуминурия - маркер ранней диагностики микроангиопатии при диабетической нефропатии. Исследование на микроальбуминурию позволяет выявлять обратимые патологические процессы в почечной паренхиме еще до развития клинических проявлений диабетической нефропатии. Диагностика диабетической нефропатии базируется, в первую очередь, на выявлении микроколичеств альбумина ("микроальбумина"), обнаружение которого зависит как от длительности заболевания, так и от типа СД. У больных диабетом уровень микроальбумина может превышать норму в 10-100 раз. Улиц, страдающих СД I, обнаружить доклиническую стадию нефропатии можно, проводя мониторинг артериального давления и определяя экскрецию микроальбумина. Обычно уже на ранней стадии нефропатии при наличии только микроальбуминурии выявляется умеренное, но прогрессивно увеличивающееся артериальное давление. У больных СД I определение микроальбуминурии проводят ежегодно. У больных, страдающих СД II, определение микроальбуминурии проводят 1 раз в 3 месяца с момента диагностики заболевания.

  При появлении протеинурии мониторинг прогрессирования диабетической нефропатии включает определение скорости клубочковой фильтрации (проба Реберга) 1 раз в 5-6 месяцев, уровней креатинина и мочевины в сыворотке крови, экскреции белка с мочой, а также артериального давления. Весьма значимо, что "микроальбумин" отражает также риск развития сердечно-сосудистых осложнений при диабетах I и II типов (53).

• HbAlc - предиктор патологий беременности при СД (показать)

  Полная компенсация диабета имеет ключевое значение при решении вопроса о сохранении беременности у женщин, страдающих сахарным диабетом. Важнейший показатель адекватной компенсации сахарного диабета - уровень HbAlc в крови беременных. Для нормального развития плода необходимо, чтобы этот показатель был менее 6,4%.

  

  Во многих исследованиях показано, что высокий уровень HbAlc в крови женщин в первом триместре беременности (когда происходит закладка внутренних органов плода) связан:

  • с более высокой частотой самопроизвольных абортов (рис. 8);
  • с более высокой частотой врожденных дефектов развития у новорожденных (табл. 3) (54-57)

  Таблица 3. Зависимость частоты возникновения врожденных пороков развития новорожденных от уровня HbAlc в крови женщин с СД в первом триместре беременности
  Уровень HbAlc в крови женщин, больных СД, в первом триместре беременности, %	Количество новорожденных с врожденными пороками развития, %
  < 6,9 7-8,5 8,6-9,9 10-14 > 14	0-1 4-5 10-15 20 40

  НbА1с и риск спонтанных абортов. Действительно, еще в 1989 г. было сообщено о том, что в течение первого триместра беременности при уровнях HbAl cвыше 12,7% риск спонтанных абортов и возникновения врожденных патологий плода достигает 39% (54, 55).

  • Сочетанное измерение HbAlc и hsСРБ для оценки рисков преждевременных родов и спонтанных абортов (показать)

    hsСРБ и беременность. Беременность - это период, в котором повышается вероятность оксидативных стрессов. Повышенные уровни hsСРБ в первом триместре до 2,8 мг/л, а во втором до 4,2 мг/л - свидетельствуют об оксидативном стрессе и воспалительном процессе, связанном с беременностью (58). Показано, что беременные женщины с уровнем hsСРБ, повышенным в течение 5-19 недели беременности, имеют высокий риск преждевременных родов. При доношенной беременности уровень hsСРБ составлял 2,4 мг/л, в случае преждевременных родов - 3,2 мг/л. А при hsСРБ - 8 мг/л и выше вероятность преждевременных родов возрастает в 2,5 раза, независимо от других факторов риска (59).

    Таким образом, одновременное измерение уровней HbAlc и hsСРБ весьма надежно оценивает риск преждевременных родов и спонтанных абортов.

  • Сочетанное измерение HbAlc и hsСРБ для оценки рисков нарушений развития плода (показать)

    При уровнях HbAlc выше 8% риск серьезных врожденных патологий плода возрастает до 4,4%, что в два раза превышает среднее значение этого риска в целом по популяции. Полагается, что гликозилирование белков плода, ответственных за реализацию генетической программы развития и приводит к таким патологически последствиям (54-56).

    Но, как выявлено при более широкомасштабном исследовании беременных женщин с СД I, к повышенному риску врожденных патологий плода (в два раза превышающему средний показатель по популяции) приводят концентрации HbAlc (первый триместр), которые обычно считаются "отличными" или "хорошими" - от 6,3 до 7%. При уровне HbAlc, равном 12,9%, риск врожденных патологий плода был в два раза выше, чем при HbAlc, равном 7% (56).

    К врожденным порокам развития плода, связанным с повышенным уровнем HbAlc у матери, относятся также последующее развитие у ребенка ожирения и нарушенной толерантности к глюкозе. Исследование связи повышенного уровня HbAlc у женщин с СД I на 35-40 неделе беременности с уровнем СРВ в пуповинной крови их детей показало, что уровни СРБ у таких детей повышены до 0,17 мг/л против 0,14 мг/л. Авторы полагают, что "субклиническое воспаление - это ранее неизвестный компонент диабетической внутриутробной среды, который следует считать потенциальным этиологическим механизмом внутриутробного программирования заболеваний ребенка" (60). Более того, повышенный уровень hsСРБ в пуповинной крови связан с внутриутробной гипоксией плода, полагается, что гипоксия вызывает у плода системное воспаление (61).

    Таким образом, сочетанное измерение уровней HbAlc и hsСРБ в крови беременных женщин (как с диабетом, так и без него) и в пуповинной крови новорожденных позволяет надежно оценить риски развития плода.

    Уровни HbAlc нормальные для беременных женщин. В 2005 г, показано, что у здоровых беременных женщин уровень HbAlc составляет 4,3-4,7%. Из этого следует весьма важная рекомендация: целью контроля гликемии у беременных женщин, страдающих СД I, должны быть концентрации HbAlc: в первом триместре беременности - ниже 5% и во втором триместре - ниже 6% (62, 63).

    Уровень hsСРБ при нормальной беременности - ниже 2,4 мг/л.

    В целом, определение HbAlc незаменимо для женщин, больных диабетом, как при планировании беременности, так и во время ее протекания.

    Установлено, что повышенный уровень HbAlc на протяжении 6 месяцев до зачатия и в течение I триместра беременности коррелирует с ее неблагоприятным исходом. Жесткий контроль уровня гликемии позволяет значительно снизить частоту неблагополучных исходов беременности и вероятность пороков развития плода.

  • HbAlc и гестационный сахарный диабет (показать)

    Гестационный сахарный диабет (ГСД) или сахарный диабет беременных означает нарушение углеводного обмена, которое возникает или впервые распознается во время беременности. Поданным масштабных эпидемиологических исследований в США ГСД развивается примерно в 4% случаев всех беременностей, что в 100 раз чаще, чем беременность, протекающая на фоне сахарного диабета (СД), выявленного до наступления беременности.

    Распространенность и заболеваемость ГСД в нашей стране неизвестна, так как в России до сих пор не проводились реальные эпидемиологические исследования. Поданным европейских исследователей распространенность ГСД может варьировать от 1 до 14% в зависимости от популяции женщин, что, несомненно, требует пристального внимание врачей к беременным, имеющих факторы риска развития ГСД.

    ГСД возникает во время беременности. Его причиной является сниженная чувствительность клеток к собственному инсулину (инсулин-резистентность), связанная с высоким содержанием в крови гормонов беременности. После родов уровень сахара в крови чаще всего возвращается к норме. Однако нельзя исключить вероятность развития во время беременности СД 1 или существование не выявленного до беременности СД II. Диагностика этих заболеваний обычно осуществляется после родов.

    Однако недавно обнаружено, что высокие уровни HbAlc у женщин с гестационным диабетом связаны с высоким риском развития диабета в будущем. Вопреки некоторым более ранним сообщениям, показано, что гестационный диабет является фактором риска развития диабета в будущем. Этим данные получены в исследовании, включившем 73 женщин с диагностированным гестационным диабетом между 1995 и 2001 годами; пациентки были обследованы с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе спустя в среднем 4,38 года. Факторы риска развития диабета включали более старший возраст, более высокий индекс массы тела, более тяжелую гипергликемию и потребность в инсулине во время беременности. Обнаружено, что повышенные значения HbAlc в течение беременности в 9 раз увеличивали вероятность последующего развития сахарного диабета (64).

  • Сочетанное определение HbAlc и hsСРБ для оценки риска возникновения ГСД (показать)

    Как известно, с СД II сопряжено вялотекущие системное воспаление, которое оценивается по повышению уровней hsСРБ. Может быть, повышенный hsСРБ предсказывают также и ГД? Действительно, у тучных женщин, у которых впоследствии развился ГД, уровень hsСРБ в первом триместре составлял 3,1 мг/л против 2,1 мг/л (65). Оценивалась связь между риском ГД и уровнями hsСРБ также и у худощавых женщин, наблюдавшихся начиная с 16 недели беременности и до родов. У тех, у которых возник ГД, был повышенный hsСРБ. В целом, повышение hsСРБ было связанным с повышением риска ГД в 3,5 раза. В частности, тощие женщины с уровнями hsСРБ, равными или выше 5,3 мг/л, имели в 3,7 раза повышенный риск ГД по сравнению с пациентками, у которых hsСРБ был ниже или равен 5,3 мг/л. Полагается, что системное воспаление связано с повышенным риском ГД независимо от ожирения во время беременности (66).

    В другом проспективном исследовании в течение 6,5 лет после родов наблюдали 82 женщин, имевших ГД. Показано, что у женщин, имевших ГД, маркеры эндотелиальной дисфункции, в частности СРВ, значительно повышены, что свидетельствует о связи ГД с последующим риском развития ССЗ (67, 68).

    Таким образом, сочетанное определение HbAlc и hsСРБ надежно оценивает: 1) риск возникновения ГСД, 2) риск его последующего его развития в СД и 3) риск последующего возникновения ССЗ.

  • Сочетанное определение HbAlc и hsСРБ для оценки риска преэклампсии (показать)

    Преэклампсия (называемая также токсемией) - это осложнение позднего гестоза, связанное с нарушением функции эндотелия сосудов, с повышением проницаемости и спазмом в различных зонах сосудистого русла (ЦНС, легкие, почки, печень, фетоплацентарный комплекс и др.) и характеризующееся: а) артериальной гипертензией (диастолическое артериальное давление более 90 мм рт.ст.), б) отеками, в) протеинурией (содержание белка в моче более 0,3 г/л в сутки), г) неврологической симптоматикой (головная боль, фотопсии, головокружение, судорожная готовность) и д) изменениями в системе гемостаза (тромбоцитопения, накопление продуктов паракоагуляции).

    Преэклампсия осложняет течение около 7% беременностей, 70% случаев гипертонии во время беременности относятся к преэклампсии. Остальные 30% относятся к хронической гипертонии. Осложнения, связанные с гипертонией, являются одной из трех ведущих причин смерти матерей, а в перинатальной заболеваемости и смертности их роль даже более значима. Преэклампсия может неожиданно прогрессировать до целого ряда кризов, включая экламптические судороги, и существенно влияет на материнскую и перинатальную смертность.

    Более того, преэкламисия может иметь весьма тяжелые последствия и для ребенка, включающие риск нарушений внутриутробного развития и риск преждевременных родов.

    Что касается отдаленных последствий - длительное воздействие преэклампсии на плод повышает риск возникновения гинертензии во взрослом возрасте (69). Поэтому своевременная оценка риска преэклампсии крайне необходима.

    hsСРБ и преэклампсия. Полагается, что преэклампсия связана с оксидативным стрессом в системе кровообращения матери и, как уже отмечалось, именно эндотелиальная дисфункция - одна из главных причин преэклампсии (70). Повышение базового уровня СРВ - один из самых ранних индикаторов воспалительного процесса в эндотелии. Действительно, показано, что более выраженная тяжесть воспалительных процессов, определяемая с помощью hsСРБ, связана с более высокой тяжестью преэклампсии (71 ). В частности, с повышенным риском преэклампсии связан повышенный на 10-14 неделе беременности базовый уровень СРВ, равный или более 4,8 мг/л (контроль- 3,8 мг/л) (72). В другом исследовании показано, что повышенные на 13 неделе беременности уровни СРВ (больше или равные 4,9 мг/л) связаны с повышением риска преэклампсии в 2,5 раза, однако это было справедливым только для тощих женщин, но не для женщин с ожирением, имевшем место до беременности (73).

    В недавнем проспсктивном исследовании, включавшем 506 нормотензивных женщин (средний срок беременности 21,8 недель) обнаружено, что повышенный hsСРБ (8,7 ± 5,5 мг/ против 5,3 ± 4,3 мг/л) и пониженная вазолидация связаны с последующим развитием преэклампсии (74).

    HbAlc и преэклампсия. При проспективном исследовании 491 беременной женщины с СД I обнаружено, что повышенные (> 8%) на 5-6 неделе беременности уровни HbAlc связаны с последующим развитием гипертензии и преэклампсии (75). Обнаружено, что у беременных на 16-20 неделе женщин с инсулинзависимым диабетом повышенные более 8% уровни HbAlc значительно повышают риск развития преэклампсии. Авторы полагают, что"гликозилированный гемоглобин может играть важную роль в патогенезе преэклампсии при беременности на фоне СД" (76).

    Аналогичные результаты были получены совсем недавно, повышенный (6,0 против 5,6%) на 24 неделе беременности уровень HbAlc был самым сильным предиктором преэклапсии (77).

    Отметим, однако, что при СД I наиболее более ранним предиктором преэклампсии является предшествующая беременности микроальбуминурия (секреция с мочой альбумина с интенсивностью 30-300 мг/24 ч в двух из трех последовательно отобранных образцах мочи). Преэлампсия диагностировалась как кровяное давление выше 140/ 90 мм рт.ст., сопровождающееся протеинурией выше 0,3 г/24 ч в период, более поздний, чем 20 неделя беременности (78).

  • Повышенные уровни HbAlc и риск неблагополучного исхода беременности при СД (показать)

    Итак, насколько опасны повышенные уровни HbAlc при беременности? Что говорят факты?

    

    Наблюдались 573 беременности, протекавшие на фоне СД I. Неблагополучными исходами беременности считались спонтанные и терапевтические аборты, рождение мертвого плода, внутриутробная смерть и серьезные врожденные нарушения, обнаруживаемые на первом месяце жизни ребенка. Обнаружено, что начиная с первого триместра при уровнях HbAlc > 7% зависимость между концентрациями HbAlc и риском неблагополучного исхода беременности имеет линейный характер и возрастает в 6 раз (рис. 9). В целом, повышение HbAlc на 1% повышает риск неблагополучного исхода беременности на 5,5% (79).

    Схожие закономерности обнаружены и при беременности, отягощенной СД II. У таких женщин в 2 раза повышен риск рождения мертвого плода, в 2,5 раза - риск перинатальной смертности, в 3,5 раза - риск смерти ребенка в первый месяц, в 6 раз - повышенный риск смерти в течение 1 года и в 11 раз - повышенный риск врожденных патологий (80). Таким образом, мониторинг и контроль уровней HbAlc при беременностях, протекающих на фоне СД, действительно крайне необходим и незаменим и должен проводиться повсеместно во всех соответствующих медицинских учреждениях.

• HbAlc - предиктор колоректального рака (показать)

  Становится все более очевидным, что нарушения метаболизма глюкозы связаны с риском возникновения рака прямой кишки.

  В течение 6 лет у 9605 мужчин и женщин, страдавших диабетом, измеряли концентрации HbAlc. Обнаружилось, что повышение уровней HbAlc связано с постепенным повышением риска рака прямой кишки. Наименьший риск наблюдался при концентрации HbAlc ниже 5%, и затем показатели риска возрастали с ростом уровня HbAlc. Доказано, что диабеты повышают риск рака прямой кишки в три раза и что уровень HbAlc - количественный показатель этого риска (81, 82).

КОГДА И КАК СЛЕДУЕТ ИЗМЕРЯТЬ HbAlc

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целом, измерение гликозилированного гемоглобина необходимо для:

• правильной диагностики диабета;
• достоверно обоснованной терапии гипергликемии и мониторинга сахарного диабета;

  а также для оценки рисков:

• общей смертности;
• фатальных и нефатальных инфарктов миокарда;
• ишемических инсультов;
• диабетической ретинопатии;
• нефропатии;
• микроальбуминурии (строго говоря, микроальбуминурия - симптом нефропатии);
• нейропатии;
• неблагополучных исходов беременности;
• врожденных патологий плода;
• колоректального рака

Показания к назначению анализа

1. Диагностика и скрининг сахарного диабета.
2. Долговременный мониторинг течения и контроля за эффективностью лечения больных сахарным диабетом.
3. Определение уровня компенсации сахарного диабета.
4. Дополнение к глюкозотолерантному тесту при диагностике пред-3 диабета и вялотекущего диабета.
5. Обследование беременных женщин (скрытый диабет)

HbAlc и скрининг на сахарный диабет. Комитет экспертов ВОЗ рекомендует проводить обследование на диабет следующих категорий граждан:

• всех пациентов в возрасте старше 45 лет (при отрицательном результате обследования повторять каждые 3 года);
• пациентов более молодого возраста при наличии:
  • ожирения;
  • наследственной отягощенности по сахарному диабету;
• гестационного диабета в анамнезе;
• рождении ребенка весом более 4,5 кг;
• гипертонии;
• гиперлипидемии;
• при выявленной ранее НТГ или
• при высокой гликемии натощак

Для скрининга сахарного диабета ВОЗ рекомендует определение как уровня глюкозы, так и показателей HbAlc.

Больным СД рекомендуется проводить определение HbAlc не менее одного раза в квартал.

Уровень HbAlc в эритроцитах, как говорилось, это интегральный показатель состояния углеводного обмена за предшествующие 6-8 недель. Для объективной оценки лечения целесообразно повторять измерение HbAlc через каждые 1,5-2 месяца. При контроле эффективности лечения СД рекомендуется поддерживать уровень HbAlc менее 7% и проводить коррекцию терапии при уровнях HbAlc более 8%.

HbAlc - норма и патология. Норма HbAlc - 4-6,5% от уровня общего гемоглобина. При этом уровень HbAlc, зависящий от концентрации глюкозы может не зависеть от концентрации гемоглобина в крови. У больных СД уровень HbAlc может быть повышен в 2-3 раза. В соответствии с рекомендациями ВОЗ тест на HbAlc признан необходимым для контроля терапии сахарного диабета.

Как правило, нормализация уровня HbAlc в крови происходит на 4-6 неделе после достижения нормального уровня глюкозы. Клинические исследования с использованием сертифицированных методов показали, что повышение концентрации HbAlc на 1% связано с повышением среднего уровня глюкозы плазмы примерно на 2 ммоль/л.

Важная информация

Результаты определений HbAlc, сделанные в разных лабораториях, могут различаться в зависимости от применяемого метода, поэтому определение HbAlc в динамике лучше проводить в одной лаборатории или тем же методом.

Подготовка к исследованию

Уровень HbAlc не зависит от времени суток, физических нагрузок, приема пищи, назначенных лекарств, эмоционального состояния пациента.

Материал для исследования - венозная кровь (1 мл), забираемая с антикоагулянтом (ЭДТА). Время суток не влияет на результат исследования.

Единицы измерения в лаборатории - % от общего количества гемоглобина.

Референсные значения: 4,5-6,5% от общего содержания гемоглобина.

Диагностические значения повышенных уровней HbAlc

1. Сахарный диабет и другие состояния с нарушенной толерантностью к глюкозе.
2. Определение уровня компенсации:
   • 5,5-8% - хорошо компенсированный сахарный диабет;
   • 8-10%-достаточно хорошо компенсированный сахарный диабет;
   • 10-12% - частично компенсированный сахарный диабет;
   • > 12% - некомпенсированный сахарный диабет.
3. Дефицит железа.
4. Спленэктомия

"Ложное повышение HbAlc" может быть обусловлено высокой концентрацией фетального гемоглобина НbFМ (гемоглобина новорожденных). Норма фетального гемоглобина в крови взрослого - до 1%. Улучшение регулирования глюкозы, осуществляемое в течение последних 4 недель перед забором крови, не отражается на результате.

Диагностические значения пониженных уровней HbAlc

1. Гипогликемия.
2. Гемолитическая анемия.
3. Кровотечения.
4. Переливание крови

"Ложное понижение HbAlc" имеют место при уремии, острых и хронических геморрагиях, а также при состояниях, связанных с уменьшением жизни эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Продолжение

• Приложение 1. Набор для определения гликозилированного гемоглобина
• Приложение 2. Набор для определения С-реактивного белка
• Приложение 3. Набор для определения альбумина (микроальбумина) в моче и СМЖ
• Приложение 4. Наборы для определения глюкозы в крови
• Приложение 5. Набор для определения свободных жирных кислот
• Приложение 6. Иммунотурбидиметрия - высокоточное определение специфических белков, имеющих высокую диагностическую и прогностическую значимость

Литература (показать)

Источник: В.В.Вельков. Гликозилированный гемоглобин в диагностике диабета и в оценках рисков его осложнений. Новые возможности для диагностики, терапии и оценки рисков. Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 2008. 63 с.