В.В.Афанасьев, д.м.н, профессор,
С.А.Румянцева, д.м.н,
Е.В.Силина, к.м.н, доцент,
СПбМАПО, С.-Петербург,
РГЩ, Москва

ПАТОФИЗИОЛГИЯ   И   НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ   ТЕРАПИЯ   ИШЕМИЧЕСКОГО   ПОВРЕЖДЕНИЯ   ГОЛОВНОГО   МОЗГА

Увеличение распространенности инсульта у лиц трудоспособного возраста в Российской Федерации делает это заболевание общенациональной проблемой, требующей для своего решения реализации и медицинских, и социальных программ.

В России общая смертность от инсультов в 2001-2007 гг. составила 1,17±0,06 на 1000 человек в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран.

Стойкая тенденция к "омоложению" контингента больных с цереброваскулярной патологией, прежде всего с острым инсультом и хронической ишемией мозга, связана со старением населения нашей страны, прогрессирующим ростом в обществе экстремальных воздействий и недостаточной реализацией программ профилактики таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертония и атеросклероз [1, 2, 3, 4, 27].

Несмотря на частоту цереброваскулярной патологии, многие врачи имеют только поверхностное представление о процессах ишемического повреждения структур мозга, что делает необходимым краткий обзор патофизиологии этих процессов. Такое ознакомление с патофизиологическими и биохимическими процессами является необходимым, т. к. только знания основ биохимии, нормальной и патологической физиологии, а также фармакологического действия тех или иных лекарств дает врачу возможность обдуманно и успешно использовать в клинической практике широчайший арсенал современной фармакологии.

Независимо от этиологии ишемии мозга, ее всегда сопровождает каскад патобиохимических изменений, или "ишемический каскад", обусловленный снижением мозгового кровотока, который, при неблагоприятном течении заболевания и/или недостаточной коррекции, заканчивается необратимым повреждением нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза [5, 7, 8, 9, 10] (рис.1).

По данным ряда авторов [5, 7, 9], все этапы ишемического каскада развиваются в первые минуты и часы инсульта или любого ишемическо-гипоксического поражения вещества мозга и, взаимопотенцируя действия друг друга, приводят к тяжелому функционально-морфологическому повреждению вещества мозга.

Первым важнейшим механизмом запуска ишемического каскада является снижение мозгового кровотока с развитием дефицита кислорода, а следовательно, и дефицита энергии. В аэробных условиях (т.е. при достаточном уровне кислорода, обеспечиваемом адекватным кровоснабжением) продукты гликолиза, окисления жирных кислот и аминокислоты окисляются с участием кислорода в дыхательной цепи митохондрий в цикле Кребса. Именно митохондрии выполняют роль основного источника энергии, которая аккумулируется в виде трансмембранного потенциала и АТФ, причем окисление одной молекулы глюкозы дает 38 молекул АТФ. Работа цикла Кребса в норме дополняется целым рядом шунтов, стимулирующих окисление отдельных энергосубстратов. Так, янтарная кислота активно окисляется в цикле Робертса, внутримембранные липиды окисляются до образования фосфатидилхолина в цикле Кеннеди, ресинтез глюкозы из лактата идет в цикле Кори, а окисление жирных кислот происходит в цикле β-окисления (рис. 2).

При ишемии, т.е в условиях недостатка перфузии и, следовательно, поступающего в мозг кислорода, получение энергии осуществляется путем анаэробного гликолиза, реакции которого завершаются образованием только 2 молекул АТФ и накоплением лактата. На начальном этапе церебральной ишемии любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления. Это ведет к понижению количества АТФ и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ) и, как следствие, к снижению коэффициента АТФ/АДФ+АМФ. При низком соотношении АТФ/АДФ+АМФ активируется фермент фосфофруктокиназа (ФФК), что позволяет резко увеличить пропускную способность реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет безкислородного распада глюкозы. На этом этапе еще может идти адаптация к гипоксии и стабилизация энергообмена. Однако такая стабилизация сопровождается истощением запасов гликогена [4, 5, 8].

Церебральная гипоксия очень редко бывает локальным процессом, т.к. депрессии регуляторно-трофических функций нервной системы за счет местного или диффузного нейронального повреждения быстро ведет к системным расстройствам. На системном уровне гипоксия провоцирует развитие стресса, а гормоны стресса - катехоламины и глюкокортикоиды - усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани. Цена данной адаптации высока не только вследствие меньшей энергетической эффективности анаэробного пути по сравнению с аэробным. Конечным продуктом гликолиза является лактат, нарастание которого провоцирует внутриклеточный ацидоз.

На ранних этапах ишемии клеточный ацидоз можно рассматривать в качестве защитной реакции, т.к. снижение рН оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны. Однако прогрессирование ацидоза вызывает денатурацию некоторых белков и формирование в цитоплазме зерен, что проявляется в появлении помутнения цитоплазмы ("мутное набухание", "зернистая дистрофия"). Усиленное освобождение лактата при гипоксии дает метаболический лактатацидоз, который блокирует активность ФФК, что лимитирует адаптацию. В этой стадии гипоксии в клетке формируется истинный дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный - из-за ацидоза [8].

Наибольшие проблемы возникают у главных клеточных потребителей энергии - градиентсоздающих и сократительных систем клетки. Наиболее энергоемким ферментом в клетках является калий-натриевая АТФаза. Дефицит энергии не дает этому ферменту нормально работать, что выражается в утрате калий-натриевого градиента. В результате клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает его избыток. Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми. Важнейшим из прямых последствий повреждения калий-натриевого насоса является проникновение в клетку избытка натрия, стимулирующего гипергидратацию и церебральный отек (рис. 3).

На второй стадии ишемического каскада, через 10-30 мин. с момента его возникновения, происходит выброс глутамата с развитием глутаматной "эксайто-токсичности". Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером ЦНС, участвует в осуществлении когнитивных функций, наряду с ацетилхоли-ном поддерживает уровень бодрствования, но в высоких концентрациях является нейротоксином. Он реализует свои эффекты через группу ионотропных мембранных рецепторов-каналов: NMDA, АМРА, каинатных рецепторов.

Возбуждение глутаматных NMDA-рецепторов, регулирующих содержание К⁺, Na⁺, Са²⁺, Сl^- во вне- и внутриклеточном пространстве, активирует Са-каналы, что приводит к усилению поступления внеклеточного Са²⁺ в клетку и высвобождению внутриклеточного Са²⁺ из депо, что активизирует различные ферментные системы. Это приводит к нарушению фосфорилирования белков, расщеплению фосфолипидов и высвобождению арахидоновой кислоты, выходу Са²⁺ из депо, образованию токсичных продуктов, свободных радикалов, оказывающих цитотоксическое, иммуногенное и мутагенное действие, повреждающих клеточную ДНК и РНК. Наряду с набуханием митохондрий, обусловленным проникновением в них калия, фосфата и воды, процесс смещается в цитоплазму клетки и выходит на межклеточный уровень, делая гипоксию тканевой. Эта стадия ишемического каскада уже не может быть обращена путем восстановления притока кислорода или реперфузией [8], за счет того, что глубоко поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов; соединяясь в цитоплазме с натрием и кальцием, они формируют эндогенные мыла, которые растворяют (смывают) липидные мембраны.

Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается четырехэлектронному восстановлению и превращается в воду. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов дисбаланс энергетического метаболизма может негативно сказаться на клетке и даже привести ее к гибели. Главной причиной негативных последствий этих нарушений является образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а потому токсичных, свободных радикалов или генерирующих их продуктов, что обусловливает формирование пятой стадии "ишемического каскада", которая характеризуется повышенным синтезом N0, генерацией активных форм кислорода, активацией свободнорадикальных процессов с развитием оксидантного стресса.

Свободные радикалы - это отдельные атомы, группы атомов или молекулы с неспаренным электроном, занимающим наружную орбиту, которая придает молекуле отчетливые химические и физические свойства: высокую реактивность и магнитный момент (магнетизм). Реакции и процессы, идущие с участием свободных радикалов, называются свободнорадикальными процессами [20, 21]. Вещество становится свободным радикалом, отдавая или приобретая неспаренный электрон, при этом электронную потерю называют окислением [23, 24].

Свободный радикал - это нестабильная молекулярная частица, находящаяся между окислительным и восстановительным состоянием [16, 23, 24], с нечетным числом электронов на внешней орбите, содержащая активированный кислород, вступающая в реакцию с липидами клеточных мембран (перекисное окисление липидов), в результате которой происходит разрушение мембран, нарушается проницаемость, освобождается избыточная энергия, что, в свою очередь, ведет к разрушению клетки. Процесс активации свободнорадикальных процессов или оксидантного стресса можно условно разделить на три этапа:

1. Кислородный - кислородная инициация.
2. Свободнорадикальный - образование свободных радикалов органического и неорганического происхождения.
3. Перекисный - продукция перекисей липидов.

В организме человека и животного выявлена сложная сеть свободнорадикальных процессов.

Среди них особое место отводят образованию двух типов свободных радикалов: активных форм кислорода (АФК), а также появлению при окислении липидов радикалов органического происхождения [15, 16, 28, 29]. Активные формы кислорода (АФК) образуются внутриклеточно в митохондриях, микросомах, пероксисомах и внеклеточно в процессе фагоцитоза (СРП), взаимодействуют с клеточными субстратами (белками, нуклеиновыми кислотами), при этом они могут оказывать мутагенный и цитотоксический эффекты [15]. Однако основной механизм токсичности АФК заключается в их способности инициировать свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ). Основным субстратам СПОЛ являются полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая и арахидоновая), образующие липидный слой мембран клеток.

Головной мозг является наиболее чувствительным и предрасположенным к индукции свободно-радикальных реакций органом, особенно на фоне ишемии, что связано с более высоким содержанием в тканях мозга фосфолипидов, высоким отношением белков/липидов, которое в 10 раз выше, чем в скелетных мышцах, малым количеством витамина А, крайне низкой активностью глутатионпероксидазы, практически полным отсутствием каталазы, высоким содержанием ионов двухвалентного железа, низким содержанием трансферрина и церулоплазмина, недостаточностью антиоксидантных защитных систем в головном мозге, большая часть из которых содержится в крови. Именно поэтому парентеральное применение антиоксидантов в настоящее время является наиболее перспективным при адекватной терапии ишемии мозга.

Каждый этап окислительного стресса является мишенью для коррекции антиоксидантами и антигипоксантами [5, 8, 22, 25]. Схематичное изображение этапов СПОЛ и уровней действия антиоксидантов представлены на рисунке 4.

Относительно неспецифичной реакцией генома на любое повреждающее воздействие, в т.ч. на ишемию, является индукция в ядре генов раннего реагирования, "третичных мессенджеров" (гена с-fos, гена с-jun, гена krox-20, гена zif/268 и др.), относящихся к шестому этапу ишемического каскада. Известно, что белки fos-, jun-, krox-генных семейств играют решающую роль в контроле за клеточным циклом, развитием, ростом и клеточной дифференцировкой, а также определяют судьбу дифференцированных нейронов. Экспрессия генов приводит к синтезу ДНК-связанных протеинов, транскрипционных факторов, которые, в свою очередь, вызывают экспрессию других генов раннего реагирования. Таким образом, гены раннего реагирования участвуют в передаче информации от клетки к клетке. Интересно, что транскрипционные факторы могут являться медиаторами как нейрональной смерти, так и выживания клеток.

На седьмом этапе ишемического каскада возникают его "отдаленные" последствия, такие как реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и др. Нарушения ГЭБ присутствуют с первых минут острой фокальной ишемии, однако наиболее выраженными они становятся через несколько часов. Нарушение проницаемости ГЭБ приводит к проникновению в кровь нейроспецифических белков, стимулирующих образование аутоантител, появление которых способствует еще более значимому повреждению нервной ткани и еще большему нарушению проницаемости ГЭБ с активацией уже вторичной аутоиммунной реакции.

Представленная многоступенчатая картина ишемического каскада обусловливает необходимость комплексного подхода к лечению. Такой подход получил название комплексной цитопротекции, т.к. при адекватном осуществлении позволяет сохранить и морфологическую целостность и функциональную активность клеток мозга, что в конечном итоге обеспечивает снижение инвалидизации при тяжелых ишемических церебральных поражениях.

Наиболее перспективными направлениями интенсивной терапии ишемического инсульта являются: улучшение перфузии ткани мозга и поддержание уровня кислорода (воздействие на первый этап ишемического каскада) за счет стабилизации АД до цифр, обеспечивающих церебральную перфузию, коррекции реологических и коагуляционных свойств крови, коррекции нарушений микроциркуляции, борьбы с отеком мозга и сопутствующими осложнениями [13], а также неспецифическая нейропротективная терапия (воздействие на 2-8 этапы ишемического каскада).

Основные механизмы воздействия для поддержания адекватного энергообеспечения клетки представлены на рисунке 5.

Рассмотрим подробнее саногенетические механизмы терапевтического воздействия широко используемых в клинической неврологической практике нейропротекторов, обладающих энергокорригирующим и центральным холиномиметическим, т.е. нейротрансмиттерным, действием при ишемии мозга [11, 12].

Одним из таких препаратов является антигипоксант актовегин, обладающий метаболическим, нейротрофическим и синаптотропным действием. Мета-болотропное действие актовегина заключается в усилении транспорта глюкозы в клетку, активации, растормаживания гликолиза, "включении" в соответствующие циклы пролина, лейцина, орнитина. Нейротрофическое действие осуществляется за счет пуриновых оснований и ферментных комплексов. Синаптотропное действие препарата выражается в трофотропной нейротрансмиссии, т.к. содержащиеся в нем аутокоиды, холин, аденозин, таурин, глицин противодействуют медиаторному дисбалансу, вызванному NMDA, потенцируют действие аденозина. Ферментные комплексы актовегина, такие как гипоксантин и фосфорибозилтрансфераза, обеспечивают полноценность синаптической передачи за счет образования вторичных посредников метаболотропных рецепторов, действующих через Gi-белки внутри нейронов, основная функция которых заключается в изменении концентрации ионов по обе стороны мембраны клетки [11, 12]. Однако для реализации этого действия необходима комбинация антигипоксантов и антиоксидантов с аденозин- или холинергическими средствами, такими как холина альфосцерат, цитиколин (рис. 6).

Современные холиномиметики, в т.ч. цитиколин (цераксон), широко используемый при лечении ишемического инсульта, обладают выраженным прямым холиномиметическим действием. Являясь прямым стимулятором холинореактивных систем, данный препарат противодействует адренергическим и ограждает нейроны головного мозга от избыточных катехоламиновых воздействий; осуществляет роль нейропоэтина для клеток мозга; способен оказывать метаболотропное действие за счет шунта Кеннеди (рис. 6), входит в состав клеточных мембран и обеспечивает матричные функции последних.

Основываясь на многокомпонентности постишемического каскада, хочется также привлечь внимание практикующих врачей к саногенетически оправданным комбинациям лекарственных препаратов, потенцирующих действие друг друга при лечении ишемии любой этиологии. Эти комбинации (рис. 7 и 8) позволяют значительно уменьшить уровень постишемического нейронального повреждения, т.к. комплекс препаратов воздействует практически на все этапы ишемического каскада. В данном случае речь не идет о полипрагмазии, т.к. мишенью для каждого из указанных препаратов является отдельное звено "порочного круга" постишемического каскада. Каждое из этих звеньев, к сожалению, не является "слабым", и прервать этот зачастую необратимый патофизиологический процесс можно лишь с применением такого комплексного воздействия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Варякин Ю.Я. Эпидемические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения. //Атмосфера: нервные болезни. - 2005. - N2. - С. 4-10.
2. Гусев Е.Й., Скворцова Л.В, Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России. //Consilium medicum неврология. - 2003. Спец. выпуск. - С. 5-7.
3. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. /Под ред. Верещагина Н.В., Пирадова М.А., Суслиной З.А. - М.: "Интермедика", 2002. - 208 с.
4. Федин А.И, Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. - М.: "Интермедика", 2002. - 256 с.
5. Гусев Е.И. Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: "Медицина", 2001. - 328 с.
6. Гусев Е.И, Скворцова В.И, Изыкенова Г.А. и др. Изучение уровня аутоантител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1996. - N5. - С. 30-34.
7. Верещагин Е.В., Ганнушкина И.В., Суслика З.А., Болдурев А.А., Пирадов М.А., Танащян М.М. с соавт. Очерки ангионеврологии. - М, 2005.
8. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. - М.: "Медицинская книга", 2004. - 284 с.: ил.
9. Скворцова В.И, Евзельман М.А. Ишемический инсульт. - Орел, 2006. - 404 с.
10. Одинак М.М, Вознюк И.A., Янишевский С.Н. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии. - СПб.: ВМедВ, 2005. - 192 с.
11. Афанасьев В.В. /Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Приложение. Спецвыпуск. Материалы II Российского Международного конгресса "Цереброваскулярная патология и инсульт". - 2007. - С. 132-135.
12. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии. Пособие для врачей. - СПб. 2005. - 36 с.
13. Румянцева С.А., Силина Е.В, Корюкова И.В. Комплексная нейромедиаторная терапия острых и хронических ишемических поражений мозга. //Атмосфера: нервные болезни. - 2008. - N2. - С. 1-6.
14. Болдырев А.А. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса //Биохимия. - 2000. - Т. 65. - N 7 - С. 981-990.
15. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейронов. //Успехи физиол. наук. - 2003. -N3.-С. 21-34.
16. Болевич С.Б. Монография "Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы". - М.: "Медицина". - 2006. - 256 с.
17. Imre S.G, Fekete I., Farkas T. Increased proportion of docosahexanoic acid and high lipid peroxidation capacity in erythrocytes of stroke patients //Stroke. - 1994; dec; 25 (12):. 2416-20.
18. Siesjo B.K., Siesjo P. Mechanisms of secondary brain injury //Eur. J. Anaesthesiol. - 1996; 13; N3: 247-425.
19. Walsh K., Smith H., Kirn H.-S. Vascular cell apoptosis in remodeling, restenosis, and plaque rupture //Cite. Res. - 2000;87: 184-190.
20. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. //Вести. Рос. акад. мед. наук. - 1998. - N7. - С. 43.
21. Владимиров Ю.А., Арчаков А.М. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М., 1972. - 256с.
22. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник: В 2 т. - М. "ГЭОТАР-Медиа". 2002. - Т.1. - 752 с.
23. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Oxygen toxicity oxygen radicals, transition metals and desease. //Biochem.J. - 1989; 219: 1-14.
24. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Oxidants and human disease. //FASEP. - 1987; 1: 358-364.
25. Румянцева С.А., Федин А.И., Силина Е.В, Болевич С.Б. Антиоксидантная нейропротекция при инсульте.
26. Zavalwska M.M., Wilson D.F., Lipid Hydroperoxides inhibit reacylation of phospholipids in neuronal membranes. //J. Neurochem. - 1998; 52: 225-260.
27. Скоромец А.А., Скоромец А.П., Скоромец Т.А. Нервные болезни. - М.: "Медпресс-информ", 2005. - 544 с.
28. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции. //Бюлл. экп. биол. Мед. - 1997. - Т. 124. - N9. - С. 244-254.
29. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. //Вестник РАМЕ - 2000. - N1.