Профессор В.А. Парфенов
ММА имени И.М. Сеченова

Актуальность проблемы

Проблема профилактики инсульта имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как инсульт является одной из наиболее частых причин смертности и инвалидности. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире, ежегодно в нашей стране регистрируется более 400 тысяч инсультов, среди которых чаще (70-85%) встречаются ишемические инсульты [1,3]. В США ежегодно регистрируется около 700 тысяч инсультов, при этом повторные инсульты составляют 200 тысяч и сопровождаются более высокой частотой смертности и инвалидности, чем первый инсульт [20].

Вероятность инсульта увеличивается более чем в десять раз улиц, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика инсульта наиболее актуальна в этой группе населения [1-4,20,24]. В этой группе больных также существенно возрастает риск инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта или ТИА. Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные средства профилактики. К наиболее значимым корригируемым факторам риска церебрального инфаркта относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертензию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет [1,3,4,20].

Пожилые больные максимально выигрывают от проведения профилактической терапии, потому что они имеют больше факторов риска развития инсульта, чем больные молодого и среднего возраста. Вместе с тем риск осложнений у пожилых больных выше, чем у больных среднего возраста, поэтому профилактическая терапия у пожилых должна проводиться с особой осторожностью, с учетом имеющихся у них соматических заболеваний [20].

Нелекарственные методы профилактики

• Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ишемического инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от его риска у никогда не курившего человека. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет как средства предупреждения инфаркта миокарда и ишемического инсульта [20].
• Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, стакана вина или 30-60 мл крепких напитков в сутки) несколько снижает риск развития ишемического инсульта, что может быть связано со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением содержания холестерина и фибриногена в сыворотке крови [18]. Однако у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, употребление даже умеренных доз алкоголя не доказано как средство снижения риска развития повторного инсульта.
• Регулярные физические нагрузки. Низкая физическая активность повышает риск развития инсульта, а регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения [14,20]. Эффект регулярных физических упражнений связывается с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень артериального давления, содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе. Лицам, перенесшим инсульт, рекомендуется воздержаться от значительных физических нагрузок, однако умеренные нагрузки, регулярные пешие прогулки на свежем воздухе не противопоказаны и, по-видимому, могут оказать положительный эффект в отношении профилактики повторного церебрального инфаркта. Если вследствие двигательных нарушений пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях.
• Рациональное питание имеет большое значение в профилактике повторного ишемического инсульта [14]. Больному, перенесшему ишемический инсульт или ТИА, целесообразно употребление в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла, ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. При сахарном диабете необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонилмочевины или инсулина.
• Снижение избыточного веса целесообразно у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, для достижения оптимальной массы тела (индекс массы тела от 18,5 до 24,9 кг/м²) путем снижения калорийности питания, увеличения физической активности [20].

Антитромбоцитарные средства

Антитромбоцитарная терапия занимает одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ишемического инсульта [1,2,4,9,15,20]. Антитромбоцитарные средства снижают агрегационные способности тромбоцитов, предупреждая тем самым развитие ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Для вторичной профилактики ишемического инсульта доказана эффективность следующих антитромбоцитарных средств: ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, МВ-дипиридамола и тиклопидина [1,2,4,7,9,15,20]. Мета-анализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, показал, что длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20% [9].

Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является ацетилсалициловая кислота (АСК). Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина.

АСК для вторичной профилактики церебрального инфаркта в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг в сутки [20]. Мета-анализ нескольких рандомизированных исследований показал, что регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13% [9,15]. При использовании малых (75-160 мг), средних (160-325 мг) и высоких (500-1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта [9].

Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина - клопидогрел (Плавикc) и тиклопидин. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и другими индукторами их склеивания, оказывая тем самым сильное антиагрегационное действие.

Тиклопидин применяется по 250 мг 2 раза. Применение тиклопидина снижает риск повторного ишемического инсульта на 35,5% [12]. Сравнение эффективности тиклопидина и АСК [13] показало, что тиклопидин эффективнее АСК в отношении предупреждения инсульта: в течение трех лет лечения инсульт или смертельный исход (от любой причины) развился у 17% больных, принимавших тиклопидин, и у 19% больных при приеме АСК (снижение риска заболеваемости инсультом и смерти при сравнении тиклопидина и АСК составило 12%). Сопоставление побочных эффектов этих препаратов установило, что прием АСК чаще осложняется желудочно-кишечным дискомфортом и кровотечением, использование тиклопидина - угнетением функции костного мозга (кроветворения), сыпью и диареей. Поскольку лечение тиклопидином часто осложняется лейкопенией и тромбоцитопенией, при его приеме требуется регулярный контроль общего анализа крови (каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения) и отмена препарата при развитии осложнений.

Клопидогрел (Плавике) представляет производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее значительно меньше побочных эффектов. Показано, что прием 75 мг клопидогрела более значительно, чем прием 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти [7]. Проспективное наблюдение почти 20 тысяч больных, перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, показало, что в группе больных, получавших 75 мг клопидогрела в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникают на 8,7% достоверно реже, чем в группе больных, получавших 325 мг АСК. Анализ показывает, что при лечении 1000 пациентов в течение трех лет прием АСК предупреждает 19 новых событий, а клопидогрел - 24 новых события (снижение на 26%). Нейтропения, представляющая частое оcложнение от приема тиклопидина, наблюдалась только в 0,1% случаев при приеме клопидогрела и в 0,17% случаев при приеме АСК [7]. Таким образом, клопидогрел обладает сопоставимым с АСК профилем безопасности и, как показали результаты исследования CLASSICS, в 2 раза безопаснее тиклопидина с точки зрення геморрагических осложнений [25].

Монотерпия клопидогрелом в дозе 75 мг показана пациентам, перенесшим ишемический инсульт, начиная с 7 дня курсом 12 месяцев. Добавление АСК к клопидогрелу больным после инсульта не дает клинических преимуществ и увеличивает риск кровотечений [20]. Вместе с тем комбинированная антитромбоцитарная терапия клопидогрелом и АСК рекомендуется больным, перенесшим ТИА или ишемический инсульт и имеющим недавние коронарные события (стенокардия, инфаркт миокарда) либо прошедшим стентирование коронарных артерий [20,21].

Дипиридамол представляет еще одно антитромбоцитарное средство, используемое для вторичной профилактики ишемического инсульта. Результаты исследования показали, что комбинация АСК по 50 мг/сут. и МВ-дипиридамола по 400 мг/сут. снижает риск развития инсульта на 22,1%, что достоверно превышает эффективность изолированного приема 50 мг ацетилсалициловой кислоты [11].

До недавнего времени, согласно современным рекомендациям, больному, перенесшему ишемический инсульт или ТИА, должен быть назначен антитромбоцитарный препарат. Препаратами выбора являются: АСК, клопидогрел и МВ-дипиридамол [1,3,4,20]. Клопидогрел и комбинация АСК и МВ-дипиридамола показали свое примущество перед АСК в снижении риска ишемических событий. 14 мая 2008 года на Европейской конференции по инсульту в Ницце были представлены результаты исследования PRoFESS, целью которого было прямое сравнение эффективности и безопасности комбинации дипиридамола (ДП) пролонгированного действия/ АСК и клопидогрела. Исследование PRoFESS не подтвердило сопоставимость АСК+МВ-ДП и клопидогрела. Первичная конечная точка исследования (сопоставимость с клопидогрелом по эффективности в профилактике повторного инсульта) не была достигнута. Частота вторичной конечной точки (инсульт, ИМ и сосудистая смерть) была сопоставимой в группах клопидогрела и АСК+ДП. В группе АСК+ДП абсолютная частота внутричерепных кровотечений увеличилась на 0,4% (достоверное увеличение относительного риска на 42% по сравнению с клопидогрелом). Частота головной боли (послужившей причиной прекращения лечения), головокружения и обмороков была выше в группе АСК+ДП. Эксперты не планируют серьезных изменений Международных Рекомендаций по лечению инсульта в связи с закончившимся исследованием. Препаратами выбора антитромбоцитарных средств, по-видимому, останутся АСК, Плавикc и комбинация АСК и МВ-дипиридамола [27].

Непрямые антикоагулянты

Развитие ТИА или ишемического инсульта вследствие кардиогенной эмболии наблюдается примерно в 20% случаев [20]. Наиболее частые причины кардиогенной эмболии церебральных артерий составляют мерцательная аритмия (половина всех случаев), патология клапанов сердца (четверть случаев), образование внутрижелудочкового тромба (треть случаев) [23]. В этой группе больных назначение непрямых антикоагулянтов более эффективно, чем применение антитромбоцитарных средств [20].

Использование непрямых антикоагулянтов показано больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, недавно (до трех месяцев) перенесенным инфарктом миокарда, ревматическим поражением митрального клапана, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического инсульта. Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое сохраняют на уровне 2,5 (2-3). У больных, перенесших церебральный инфаркт на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2-3 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте больших кровотечений (2,8% в год).

В тех случаях, когда назначение непрямых антикоагулянтов у больных, перенесших кардиоэмболический ТИА или инсульт, не рекомендуется в связи с высоким риском возможных осложнений, например желудочных кровотечений, показано применение антитромбоцитарных средств (АСК или клопидогреля при непереносимости АСК). Сравнительное исследование эффективности и безопасности АСК и клопидогрела (ACTIVE-A) у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые не могут или не хотят принимать пероральные антикоагулянты с целью профилактики инсульта, продолжается [26].

Антигипертензивная терапия

Нормализация артериального давления представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишемического инсульта [1,4,8,20]. Повышение уровня систолического артериального давления на 12 мм рт.ст., а диастолического артериального давления на 5 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта в среднем на 34%. Такая зависимость отмечается не только у больных артериальной гипертензией, но и у пациентов с нормальным артериальным давлением после перенесенного инсульта [8]. Больные пожилого возраста имеют почти в два раза больший эффект от нормализации артериального давления, чем больные молодого возраста, так как у них значительно выше риск развития повторного инсульта [8].

В качестве нелекарственных методов снижения артериального давления рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе -достижение и поддержание идеальной массы тела, что требует снижения общей калорийности пищи и регулярных физических нагрузок (занятия лечебной гимнастикой, пешие прогулки), интенсивность которых индивидуальна.

У больных с II-III степенью (умеренной или выраженной) артериальной гипертензии могут быть эффективны различные антигипертензивные средства с учетом индивидуальных показаний к их назначению, сопутствующих заболеваний у конкретного больного. Однако для нормализации артериального давления у таких больных, а также у больных с I степенью (мягкой) артериальной гипертензии доказана эффективность только некоторых антигипертензивных средств: диуретика индапамида [16], комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента периндоприла и индапамида [17], блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана [22].

В исследовании PATS установлено, что прием 2,5 мг индапамида в течение двух лет приводит к уменьшению риска развития повторного инсульта в среднем на 29% у больных, перенесших инсульт или ТИА [16].

Результаты исследования PROGRESS показали, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, прием комбинации периндоприла 4 мг/сут. и индапамида 2,5 мг/сут. в течение четырех лет приводит к уменьшению риска развития повторного инсульта в среднем на 28%. Важно отметить, что эта комбинация антигипертензивных средств снижает риск развития повторного инсульта у больных не только при наличии артериальной гипертензии, но и при нормальном артериальном давлении [17].

В исследовании MOSES проведено сравнение эффективности блокатора кальциевых каналов нитрендипина и блокатора рецепторов ангиотензина эпросартана у больных с систолической артериальной гипертензией, перенесших инсульт [22]. На фоне лечения целевое снижение артериального давления достигнуто примерно у 75% больных при приеме как эпросартана, так и нитрендипина, однако при лечении эпросартаном установлено достоверное снижение частоты повторных инсультов на 25%, а также снижение общей смертности и всех сосудистых событий в среднем на 20%.

В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики церебрального инфаркта [22]. Вероятно, что механизмы, посредством которых ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются их способностью снижать артериальное давление. Большое значение могут иметь их антиатерогенные эффекты, опосредованные их воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [20,22]. Одна из ветвей продолжающегося исследования ACTIVE (ACTIVE I) изучает роль ирбесартана в предотвращении инсульта [26].

Оптимальный уровень артериального давления, который должен быть достигнут у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, окончательно не определен, но если у больного нет выраженных стенозов или закупорок сонных артерий, следует стремиться к нормальному артериальному давлению (систолическое давление - 120-139 мм рт.ст., диастолическое давление - 80-89 мм рт.ст.) [20].

При проведении антигипертензивной терапии требуется осторожность у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и имеющих выраженный стеноз или окклюзию хотя бы одной сонной артерии [19]. В тех случаях, в которых выявляется значительный стеноз внутренней сонной артерии, необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. В тех случаях, когда хирургическое лечение не проводится и у больного остаются значительные стенозы или закупорки сонных и позвоночных артерий, не следует стремиться к нормализации артериального давления (ниже 140/90 мм рт.ст), поскольку это связано с риском ишемических осложнений [19,20].

Статины

Эффективность статинов в настоящее время убедительно доказана у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт [5]. Ранее не вызывало сомнений, что, если больной, перенесший ишемический инсульт или ТИА, страдает ишемической болезнью сердца (инфаркт миокарда, стенокардия) и (или) сахарным диабетом, лечение статинами показано с целью предупреждения инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосу-дистых заболеваний [20]. В одном из последних исследований показано, что назначение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки эффективно и безопасно даже у больных, перенесших ТИА или инсульт и не имеющих ни ишемической болезни сердца, ни высокого уровня холестерина в сыворотке крови [5].

Каротидная эндартерэктомия и стентирование

Хирургические методы лечения - каротидная эндартерэктомия или стентирование - обсуждаются при выявлении стеноза внутренней сонной артерии у больного, перенесшего ТИА или ишемический инсульт с незначительной степенью инвалидности либо без нее [1,3,4,20].

При решении вопроса о каротидной эндартерэктомии следует учитывать не только степень стеноза сонной артерии, но и распространенность атеросклеротического поражения внечерепных и внутричерепных артерий, выраженность патологии коронарных артерий, наличие сопутствующих соматических заболеваний.

Важно отметить, что пожилой и старческий возраст больного не рассматривается как противопоказание к хирургическому лечению.

В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. В случае закупорки внутренней сонной артерии не рекомендуется наложение экстра-интракраниального анастомоза [20]. Согласно EUSI-рекомендациям, по профилактике инсульта, стентирование сонных артерий должно сопровождаться назначением комбинации АСК и Плавикса до, во время и после стентирования в течение как минимум 1 месяца.

В случаях ТИА или ишемического инсульта, вызванного выраженным стенозом (сужении 70-99% диаметра) позвоночной артерии или внутримозговой артерии, может быть использована установка стента [20].

Вторичная профилактика при особых состояниях

В 5-10% случаев ТИА и ишемический инсульт вызваны особыми заболеваниями и состояниями, при которых вторичная профилактика инсульта имеет свои особенности.

При расслоении сонной или позвоночных артерий могут быть использованы непрямые антикоагулянты в течение 3-6 месяцев или антитромбоцитарные средства [20]. Через 3-6 месяцев больных, принимающих непрямые антикоагулянты, следует перевести на антитромбоцитарные средства. При повторении ТИА или ишемического инсульта в бассейне заинтересованной артерии целесообразна установка стента [20].

В случае ТИА или ишемического инсульта, связанного с незаращением овального окна, могут быть использованы непрямые антикоагулянты или антитромбоцитарные средства [20]. Сравнительно часто используются хирургические методы закрытия овального окна для предупреждения повторного ишемического инсульта, эффективность которых остается недостаточно изученной [10].

При гипергомоцистеинемии у больного, перенесшего ТИА или ишемический инсульт, в качестве дополнительной терапии могут быть использованы препараты, содержащие витамины В₆ и В₁₂, фолиевую кислоту для снижения уровня гомоцистеина в сыворотке крови, однако эффективность такой терапии остается недостаточно изученной [20].

При гиперкоагулопатиях вследствие антифосфолипидного синдрома или наследственной тромбофилии у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, могут быть использованы непрямые антикоагулянты или антитромбоцитарные средства [20].

При серповидно-клеточной анемии у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, рекомендуются антитромбоцитарные средства, в качестве дополнительного лечения можно использовать переливание крови с целью уменьшить содержание гемоглобина S до 30-50% (по отношению к общему гемоглобину) [20].

Вопросы оптимизации вторичной профилактики

К сожалению, эффективная профилактика повторного ишемического инсульта проводится в настоящее время только у небольшой части больных в нашей стране [2]. Хирургические методы лечения и прием статинов осуществляются в единичных случаях. Среди больных с артериальной гипертензией, перенесших ТИА или ишемический инсульт, часто встречается нерегулярный прием антигипертензивных средств, зачастую без строгого контроля артериального давления. Даже антитромбоцитарные средства постоянно принимает только часть больных. В тех случаях, когда у больного, принимающего АСК, развивается повторный ишемический инсульт, редко назначаются другие антитромбоцитарные средства.

Эффективность вторичной профилактики ишемического инсульта значительно возрастает, когда у больного используются все возможные эффективные лекарственные и нелекарственные средства. Сочетание нескольких средств вторичной профилактики ишемического инсульта (диета, физические упражнения, прием антитромбоцитарного средства, статина и антигипертензивных средств) позволяет снизить риск развития повторного инсульта почти на 80%, предупредив тем самым 4 из 5 возможных инсультов [14].

Многие больные, перенесшие ишемический инсульт или ТИА, не проводят профилактику повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, потому что недостаточно информированы об эффективных средствах лечения. Сравнительно часто больные, перенесшие ишемический инсульт, не обращаются за консультацией в поликлинику после выписки из больницы. Относительно небольшая часть больных наблюдается в специализированных центрах (отделениях) по реабилитации больных после инсульта. Значительная часть больных курсами принимает преимущественно препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики ишемического инсульта. Увеличение части больных, находящихся на диспансерном наблюдении после перенесенных ТИА или ишемического инсульта и получающих адекватное лечение, представляет одно из наиболее эффективных направлений в оптимизации профилактики повторного ишемического инсульта.

Таким образом, в настоящее время разработаны эффективные средства профилактики повторного ишемического инсульта: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, диета, нормализация артериального давления (на основе применения антигипертензивных средств), длительный прием антитромбоцитарных средств, варфарина (при мерцательной аритмии), каротидная эндартерэктомия (при выраженном стенозе внутренней сонной артерии) и прием статинов. К сожалению, в нашей стране эффективные средства профилактики повторного ишемического инсульта используются у относительно небольшой части больных. Их широкое внедрение в повседневную клиническую практику способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ишемическим инсультом и смертности от него в нашей стране.

Литература

1. in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration. // BMJ - 2002 Дамулин И.В., Парфенов ВА, Скоромец АЛ, Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей» /Под ред. Н.Н. Яхно. - М. Медицина, 2005. - Т.1. - С. 231-302.
2. Парфенов В.А., Гурак СВ. Повторный ишемический инсульт и его профилактика у больных с артериальной гипертонией //Журн. неврол. и психиат. им. С. С. Корсакова. Инсульт. 2005, -№ 14. - С. 3-7.
3. Суслика З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга, 2005.
4. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. М.: Бином; СПб.: Диалект, 2005.
5. Amarenco P., Bogousslavsky J., Amarenco P. et at. High- dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack// N Engl J Med. 2006; 355:549-559.
6. Barnett H., Taylor D., Eliasziw M. et at. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. //N. Engl. J. Med. 1998; 339:1415 - 1425.
7. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). //Lancet 1996; 348: 1329-1339.
8. Chalmers J., MacMahon S., Anderson С et al. Clinician’s Manual on Blood Pressure & Stroke Prevention., Second edition - London: Science Press, 2000. - P. 78.
9. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke. - 324:71-86.
10. Dearani J.A., Ugurlu B.S., Danielson G.K. et al. Surgical patent foramen ovale closure for prevention of paradoxical embolism-related cerebrovascular ischemic events. // Circulation -1999; 100 (suppl): 11-171-11-175.
11. ESPS Group: The European Stroke Prevention Study. //Lancet, 1987; 326: 1351-1354.
12. Gent М., Blakely J.A., Easton J.D. et al. The Canadian American ticlopedine study (CATS) in thromboembolic stroke. // Lancet 1989; 334: 1215-1220.
13. Haas W.K., Easton J.D., Adams H.p. et al. A randomised trial comparing ticlopedine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. // N. Engl. J. Med. 1989; 329:501-507.
14. Hackam D. G. Combining Multiple Approaches for the Secondary Prevention of Vascular Events After Stroke. A Quantitative Modeling Study// Stroke. - 2007; 38:1881-1885.
15. Patrono C, Bachmann F, Baigent C, et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. // Eur Heart J. -2004. -25:166- 181.
16. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J 1995;108:710-717.
17. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient schaemic attack.//Lancet2001; 358: 1033-1041.
18. Reynolds K., Lewis B., Nolen J.D. et al.. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis. //JAMA. 2003; 289:579-588.
19. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D., for the Carotide Endarterectomy Trialist’s Collaboration. Relationship between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease. // Stroke 2003; 34:2583-2592.
20. Sacco R. L, Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006; 37:577-617.
21. Sarasin F.P., Gaspoz J.M., Bounameaux H. Cost-effectiveness of new antiplatelet regimens used as secondary prevention of stroke or transient ischemic attack. //Arch Intern Med. 2000;160:2773-2778.
22. Schrander J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosaran compared with netrendipine for secondary prevention (MOSES study)//Stroke. 2005; 36:1218-1226.
23. SSYLVIA Study Investigators. Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries (SSYLVIA): study results // Stroke. 2004; 35: 1388-1392.
24. Touze E, Varenne 0., Chatellier G. et al. Risk of myocardial infarction and vascular death after transient ischemic attack and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis.// Stroke. 2005; 36:2748-2755.
25. Bertrand ME, Rupperecht HL, et all. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a LD in combination with aspirin after PCI (CLASSICS). Circulation. 2000:102,624-629.
26. Rationale and design of ACTIVE: The atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events. Americam Heart Journal. Vol. 151, N6. 2006.
27. R Sacco. Presented at ESCo 2008.

Источник: Русский медицинский журнал. Том 16, N 12, 2008