Содержание Эпидемиология и Этиология ТЭЛА Патогенез ТЭЛА Классификация ТЭЛА Клиника ТЭЛА Алгоритмы диагностики ТЭЛА Лечение и вторичная профилактика ТЭЛА Особенности ведения больных ТЭЛА в некоторых специфических клинических ситуациях

Тромбоэмболия легочной артерии (конспект практического врача) Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – это окклюзия главного ствола легочной артерии или ее ветвей различного калибра тромбом, первично образовавшимся в венах большого круга кровообращения либо в правых полостях сердца и принесенным в сосудистое русло легких током крови. Тромбоэмболия легочной артерии по МКБ-10 относится к 5-й группе "Легочное сердце и нарушения легочного кровообращения" IХ класса "Болезни системы кровообращения".

Основными направлениями лечения ТЭЛА являются гемодинамическая и респираторная поддержка, реперфузия (тромболизис или хирургическое удаление эмболов из легочных артерий), антикоагулянтная терапия. При этом стратегия лечения существенно зависит от степени риска.

Следует остановиться подробнее на ключевых аспектах лечения ТЭЛА – тромболитической и антикоагулянтной терапии, а также на хирургических методах реперфузии.

Реперфузионное лечение

1.   Тромболитическая терапия

Тромболитическая терапия при ТЭЛА долгое время являлась предметом обсуждения специалистов. Многие ученые считают, что проведение тромболизиса оправдано не только при ТЭЛА высокого риска, но и в более легких случаях. Тем не менее, с 2000 г. в руководстве ESC положение относительно показаний к тромболизису при ТЭЛА существенно не изменилось. Обновленные в 2008 г. рекомендации декларируют, что тромболитическая терапия является методом выбора для лечения больных высокого риска, может использоваться у некоторых больных умеренного риска и не показана у больных низкого риска.

В настоящее время проблемной остается категория больных умеренного риска – неизвестно, показана ли им тромболитическая терапия, как пациентам группы высокого риска, или же лечение, основанное на антикоагуляции, как в группе низкого риска. Доказательные данные в этом отношении противоречивы, и эксперты пока не могут сделать определенных выводов, только отмечают, что, вероятно, у отдельных пациентов тромболизис может быть целесообразным, хотя не могут сформулировать критериев отбора пациентов, подходящих для проведения реперфузии [показать]

Поэтому пока тромболитическую терапию можно уверенно рекомендовать только больным высокого риска. Наибольшие преимущества от тромболизиса получают пациенты, которым реперфузия была проведена в первые 48 ч после начала ТЭЛА, однако тромболитическая терапия может быть успешной и у тех больных, у которых первые симптомы ТЭЛА появились 6-14 дней назад.

Абсолютные и относительные противопоказания к проведению фибринолитической терапии у больных с ТЭЛА:

Абсолютные противопоказания:

• Геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в любое время
• Ишемический инсульт в предшествующие 6 месяцев
• Повреждения центральной нервной системы или новообразований
• Последние крупные травмы / операции / травма головы (в течение предшествующих 3 недели)
• Желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца
• Известные кровотечения

Относительные противопоказания:

• большое хирургическое вмешательство, родоразрешение, органная биопсия или пункция неприжимаемого сосуда в течение ближайших 10 дней;
• ишемический инсульт в течение ближайших 2 месяцев;
• желудочно-кишечное кровотечение в течение ближайших 10 дней;
• травма в течение 15 дней;
• нейро- или офтальмологическое хирургическое вмешательство в течение ближайшего месяца;
• неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 180 мм рт.ст.; диастолическое АД > 110 мм рт.ст.);
• проведение сердечно-легочной реанимации;
• количество тромбоцитов менее 100000/мм³, протромбиновое время менее 50 %;
• беременность;
• бактериальный эндокардит;
• диабетическая геморрагическая ретинопатия.

Риск геморрагических осложнений при тромболитической терапии ТЭЛА зависит от сопутствующей патологии и в среднем (по совокупным данным целого ряда исследований) достигает 13% для серьезных геморрагий в целом и 1,8% для внутричерепных и/или фатальных геморрагий. Хотя в некоторых исследованиях (S.Z. Goldhaber et al., 1993; S. Konstantinides et al., 2002) он был ниже, что, вероятно, объясняется использованием неинвазивных методов обследования.

При этом авторы руководства [2] отмечают, что следует учитывать общий риск смерти: у пациентов высокого риска с ТЭЛА даже те состояния, которые при инфаркте миокарда считаются абсолютными противопоказаниями к тромболизису (например, проведенное в предыдущие 3 нед хирургическое вмешательство или перенесенное в предыдущий месяц желудочно-кишечное кровотечение), при ТЭЛА могут быть расценены как относительные противопоказания и не вынуждают отказываться от тромболитической терапии в жизнеугрожающих состояниях.

Для тромболитической терапии при ТЭЛА на сегодняшний день одобрено три режима:

1. Стрептокиназа:	обычная схема – нагрузочная доза 250 тыс. МЕ (на протяжении 30 мин), далее 100 тыс. МЕ в час на протяжении 12-24 ч; ускоренная схема – 1,5 млн МЕ на протяжении 2 ч.
2. Урокиназа:	обычная схема – нагрузочная доза 4400 МЕ/кг массы тела (на протяжении 10 мин), далее 4400 МЕ/кг массы тела в час на протяжении 12-24 ч; ускоренная схема – 3 млн МЕ на протяжении 2 ч;
3. rtPA (альтеплаза - тканевый активатор плазминогена):	100 мг на протяжении 2 ч; ускоренная схема – 0,6 мг/кг массы тела на протяжении 15 мин (максимальная доза 50 мг).

Достоверные преимущества различных фибринолитических агентов при ТЭЛА отсутствуют. Однако риск прогрессирования гипотензии при использовании стрептокиназы делает применение альтеплазы и урокиназы предпочтительным.

По существующим рекомендациям перед введением альтеплазы инфузия гепарина должна быть прекращена. После окончания фибринолитической терапии определяется аЧТВ. При его значении менее 80 секунд возобновляется инфузия гепарина без предварительного болюсного введения, а при аЧТВ более 80 секунд антикоагулянтная терапия не проводится. При этом аЧТВ повторно определяется через 4 часа. В подавляющем большинстве случаев повторный анализ позволяет возобновить терапию гепарином (аЧТВ менее 80 секунд).

Кроме того, имеются данные о потенциальной возможности применения тенектеплазы (TNK-tPA). Этот препарат имеет ряд существенных преимуществ перед своими предшественниками, которые заключаются в большей фибриноспецифичности, резистентности к инактивации, а также возможности болюсного введения (за 5–10 секунд) и дозирования на килограмм массы тела больного. Болюсное введение тенектеплазы на фоне гепаринотерапии по сравнению с самостоятельным назначением гепарина в настоящее время тестировано в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Tenecteplase Italian Pulmonary Embolism Study) у гемодинамически стабильных больных с субмассивной ТЭЛА. Исследование показало преимущества введения тенектеплазы перед плацебо в виде уменьшения дисфункции правых отделов при отсутствии увеличения количества осложнений.

Кроме того, имеются предварительные доказательные данные о потенциальной возможности применения с этой целью ретеплазы, однако этот препарат еще предстоит подробнее изучить в достаточно крупных рандомизированных исследованиях, чтобы сделать определенные выводы об их преимуществах и предпочтительных режимах назначения.

Следует отметить, что системный тромболизис предпочтительнее селективного – последний не показал своих преимуществ перед системным, однако сопровождается повышенным риском геморрагических осложнений из места введения катетера.

По данным N. Meneveau et al. (2006) около 92% пациентов отвечают на тромболизис клиническим и эхографическим улучшением на протяжении 36 ч. Однако в целом клинические исходы после тромболизиса на сегодняшний день сложно оценить, поскольку в большинстве исследований, изучавших эту стратегию лечения при ТЭЛА, не определялись конечные точки.

Таким образом:

1. терапевтическое «окно» для проведения тромболитической терапии у больных с ТЭЛА составляет до 14 дней от развития симптомов;
2. тромболитическая терапия показана всем больным с массивной ТЭЛА;
3. большинство противопоказаний для проведения тромболитической терапии при массивной ТЭЛА являются относительными;
4. с учетом эффективности и безопасности предпочтительным режимом тромболитической терапии при ТЭЛА является системное введение 100 мг альтеплазы в течение 2 часов;
5. использование тромболитических препаратов у больных с субмассивной ТЭЛА (гипокинезия ПЖ) является сомнительным;
6. тромболитическая терапия не показана гемодинамически стабильным больным без признаков перегрузки/дисфункции ПЖ.

2.   Хирургическая эмболэктомия

На протяжении длительного времени хирургическая эмболэктомия использовалась при ТЭЛА очень редко, однако в последние годы по данным регистров (MAPPET - Management Strategies and Prognosis in Patients with Pulmonary Embolism и ICOPER) зарегистрировано увеличение больных, имеющих относительные и абсолютные противопоказания для проведения фибринолитической терапии, что способствовало возрождению методов хирургической коррекции нарушенного кровообращения при ТЭЛА. Кроме того, не последнюю роль здесь сыграло и значительное усовершенствование хиругической техники, а также появление убедительных доказательных данных по эффективности и безопасности такой операции [показать] .

В настоящее время разработан целый ряд различных катетеров для лечения ТЭЛА. Некоторые предназначены для извлечения, другие — для фрагментации, третьи — для аспирации тромба.

Большинство доступных на сегодняшний день катетеров не устраняют тромб полностью, а разбивают его на "осколки", которые мигрируют в более мелкие разветвления легочных артерий. Поперечное сечение периферических сосудов малого круга кровообращения примерно в два раза больше, чем магистральных легочных артерий. Таким образом, перераспределение большого центрального тромба по дистальным сосудам может быстро улучшить гемодинамику с существенным увеличением общего легочного кровотока и улучшением функции правого желудочка.

Первым катетером, разработанным для лечения массивной ТЭЛА, является катетер Greenfield. Он предназначен для удаления неорганизованных "свежих" тромбов ручным способом при помощи большого шприца.

Другие механические устройства для тромбэктомии в долевых и сегментарных ветвях легочных артерий изучались в небольших клинических исследованиях. Высокоэффективным устройством для механической катетерной тромбэктомии при массивной ТЭЛА является устройство Aspirex. Основной частью катетера является защищенный вращающийся с большой скоростью змеевик, через L-образное отверстие в наконечнике которого происходит аспирация, мацерация и удаление тромба.

При проведении катетерных процедур, и в частности катетерной тромбэктомии, возможно развитие целого ряда осложнений, которые включают в себя перфорацию или диссекцию центральных сосудов и стенок сердца, гемотампонаду перикарда, легочное кровотечение и эмболизацию сосудов большого круга кровообращения. Для снижения риска перфорации или диссекции тромбэктомию следует проводить только в основных и долевых легочных артериях и не применять данную методику в сегментарных артериях. Процедуру следует прекращать при достижении адекватного гемодинамического эффекта независимо от результатов ангиографии.

В настоящее время хирургическая эмболэктомия рассматривается как альтернативный метод лечения ТЭЛА у больных высокого риска, имеющий несколько методик выполнения:

• Эмболэктомия в условиях временной окклюзии полых вен не требует сложного технического обеспечения, и ее может в случае экстренной необходимости успешно выполнить опытный хирург общего профиля. Одним из наиболее опасных этапов подобного вмешательства является вводный наркоз, когда может наступить брадикардия, гипотензия и асистолия. К сожалению, подобная операция сопровождается очень высокой летальностью.
• Эмболэктомия в условиях искусственного кровообращения, с использованием чресстернального доступа. Вспомогательную веноартериальную перфузию проводят на первом этапе оперативного вмешательства (до вводного наркоза) путем канюлирования бедренных сосудов. Искусственное кровообращение позволяет в значительной степени обезопасить проведение эмболэктомии у больных с тяжелейшими гемодинамическими расстройствами. Все же летальность после подобных вмешательств достигает от 20 до 50%.
• Эмболэктомия на работающем сердце без пережатия аорты, с экстракцией только видимого тромба из основных ветвей легочной артерии позволяет снизить летальность до 11%.
• Чрескожная эмболэктомия с помощью катетера или фрагментация тромба. Механическая фрагментация тромба при помощи баллонной ангиопластики, проводимая одновременно с фармакологическим тромболизисом (урокиназа 80–100 тыс. МЕ/час на протяжении 8–24 часов) у больных с массивной ТЭЛА, показала себя достаточно эффективной. Однако доказательная база по этим вмешательствам на сегодняшний день ограничена, хотя и есть свидетельства тому, что в некоторых случаях такие операции могут иметь жизнеспасающее значение при крупных эмболах легочного ствола или главных легочных артерий.

  Для центров, в которых хирургическая эмболэктомия проводится рутинно у большого количества больных, эта операция, как правило, не представляет больших сложностей. Если исключить больных, находящихся в состоянии тяжелого шока, ранняя смертность после этого вмешательства не должна превышать 6-8%.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия, наряду с реперфузией, занимает центральное место в лечении ТЭЛА со времени опубликования результатов исследования D.W. Barrit и S.C. Jordan в 1960 году, свидетельствующих о преимуществах использования нефракционированного гепарина при ТЭЛА. Своевременная и активная антикоагуляция значительно уменьшает риск смерти и рецидивов тромбоэмболий за счет воздействия на источник тромбоэмболии - эндогенные фибринолитические механизмы путем их активации для предотвращения тромбообразования (повторной эмболизации) и растворения уже сформировавшихся тромбов. Рекомендуется к применению при подтвержденном диагнозе тромбоэмболии и при достаточно высокой вероятности ТЭЛА еще в процессе диагностики.

На сегодняшний день для стартовой антикоагуляции при ТЭЛА одобрено использование:

• нефракционированного гепарина (внутривенно)

  Номограмма для проведения гепаринотерапии при ТЭЛА (Raschke et all., 1993)
  Начальная доза	80 МЕ/кг болюс, затем 18 МЕ/кг в час
  АЧТВ менее 35 с (менее 1,2 - контроль)	80 МЕ/кг болюс, увеличение скрости инфузии на 4 МЕ/кг в час
  АЧТВ - 35-45 с (1,2 - 1,5 - контроль)	40 МЕ/кг болюс, увеличение скорости инфузии на 2 МЕ/кг в час
  АЧТВ - 36-70 с (1,5 - 2,3 - контроль)	Без изменений
  АЧТВ 71-90 с (2,3 - 3,0 - контроль)	Снижение скорости инфузии на 2 МЕ/кг в час
  АЧТВ более 90 с (более 3,0 - контроль)	Прекращение введения на 1 час, снижение скорости инфузии на 3 МЕ/кг в час

  У больных с массивной ТЭЛА после первоначального болюсного введения не менее 10 тыс ед. гепарина переходят на один из режимов введения согласно номограмме проведения гепаринотерапии или используют один из следующих режимов:

  • непрерывная внутривенная инфузия со скоростью 1000 ЕД/ч;
  • прерывистое внутривенное введение по 5000 ЕД каждые 4 ч;
  • подкожное введение по 5000 ЕД каждые 4 ч.

  Независимо от способа и кратности введения суточная доза гепарина должна составлять 30 000 ЕД. Продолжительность гепаринотерапии не менее 7-10 дней, поскольку в эти сроки происходят лизис и/или организация тромба.

  Режим введения нефракционированного гепарина зависит от уровня АЧТВ – дозу препарата следует корректировать таким образом, чтобы АЧТВ превышало контрольные показатели в 1,5-2,5 раза. АЧТВ определяют каждые 4 ч, пока по крайней мере дважды не будет обнаружено его удлинение в 1,5–2 раза по отношению к исходному. После этого АЧТВ определяют 1 раз в сутки.

  Если АЧТВ менее чем в 1,5 раза выше исходного, внутривенно струйно вводят 2000-5000 ЕД гепарина и увеличивают скорость инфузии на 25 %. При увеличении АЧТВ более чем в 1,5-2 раза от исходного скорость инфузии уменьшают на 25%.

  Целевой уровень AЧТВ при инфузионной терапии должен составлять не менее 80 с. При этом авторы руководства [2] отмечают, что уровень АЧТВ отнюдь не является идеальным критерием для оценки адекватности режима введения гепарина.

  Дополнительные исследования: определение количества тромбоцитов и активности антитромбина III каждые 3 дня.

• низкомолекулярных гепаринов (подкожно)

  Низкомолекулярные гепарины могут использоваться в большиснтве случаев вместо нефракционированного гепарина. Они удобны в применении и не требуют контроля АЧТВ, однако эти препараты следует назначать с осторожностью при почечной дисфункции (в случае уменьшения клиренса креатинина < 30 мл/мин предпочтителен нефракционированный гепарин), а также при высоком риске геморрагических осложнений (нефракционированный гепарин имеет более короткую длительность действия и потому его быстрее можно отменить в случае развития кровотечения).

  В метаанализе D.J. Quinlan et al. (2004), объединившем данные нескольких рандомизированных контролированных исследований, в которых сравнивались нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины при ТЭЛА, было показано, что обе схемы лечения одинаково эффективны и безопасны – не было обнаружено достоверных различий по уровню рецидивов тромбоэмболий, серьезных геморрагических осложнений и по смертности от всех причин.

  Для лечения ТЭЛА рекомендованы такие низкомолекулярные гепарины, как эноксапарин (1,0 мг/кг массы тела каждые 12 ч или 1,5 мг/кг 1 раз в сутки; последний режим одобрен в США и некоторых европейских странах, хотя и не во всех) и тинзапарин (175 ЕД/кг 1 раз в сутки). У больных с онкозаболеваниями в случае венозного тромбоэмболизма (тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА) может использоваться также дальтепарин (200 ЕД/кг 1 раз в сутки). Иногда используются и другие низкомолекулярные гепарины, хотя для них на сегодняшний день пока ограничена доказательная база по применению у больных с ТЭЛА.

  Однако низкомолекулярные гепарины пока не могут быть рекомендованы у больных высокого риска с гемодинамической нестабильностью, поскольку во всех рандомизированных исследованиях, изучавших применение этих препаратов при ТЭЛА, больные высокого риска исключались.

При назначении как нефракционированного гепарина, так и низкомолекулярных гепаринов необходимо контролировать уровень тромбоцитов в крови, учитывая риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении. Снижение нормального количества тромбоцитов до 150 000 в 1 мкл диктует необходимость отмены гепарина.

• синтетического селективного ингибитора фактора X (Ха) - фондапаринукса (подкожно)

  Препарат назначается подкожно 1 раз в сутки в трех режимах дозировок в зависимости от массы тела пациента: 5 мг (< 50 кг), 7,5 мг (50-100 кг) или 10 мг (> 100 кг). В исследовании H.R. Buller et al. (2003) фондапаринукс подтвердил свою высокую эффективность при ТЭЛА – при его применении количество рецидивов тромбоэмболий и серьезных геморрагических осложнений было сравнимым с таковым на фоне приема нефракционированного гепарина. Кроме того, фондапаринукс не вызывает тромбоцитопению, в связи с чем при его введении не нужно контролировать уровень тромбоцитов в крови. Однако фондапаринукс противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 20 мл/мин).

Одновременно (как можно раньше) следует назначить перорально непрямые антикоагулянты, желательно в тот же день, когда стартовало парентеральное введение антикоагулянтов прямого действия. Механизм их действия заключается в нарушении нормального метаболизма витамина К в печени. Совместное назначение прямых и непрямых антикоагулянтов связано с особенностью непрямых антикоагулянтов в первые дни их приема вызывать парадоксальное состояние гиперкоагуляции и наличие 4-5 дневного периода до достижения адекватного антикоагулянтного эффекта.

• Рекомендуется применение варфарина в начальных дозах 5 или 7,5 мг, хотя у пациентов моложе 60 лет и без серьезной сопутствующей патологии безопасной является начальная доза 10 мг. Период полувыведения для варфарина составляет 42 часа. Такая длительность действия варфарина позволяет назначать препарат один раз в день и обеспечивает незначительные колебания его антикоагулянтного эффекта. Поэтому именно варфарин получил наиболее широкое распространение в мировой клинической практике и успешно используется на протяжении уже более 50 лет.

  Существуют различные схемы насыщения варфарином, при этом наибольшее распространение схема (таб.1.)

  На протяжении всего периода клинического применения варфарина основным методом контроля является определение протромбинового времени (ПВ), единый показатель результатов которого получил название "Международное нормализованное отношение" (МНО). После насыщения варфарином дальнейшая коррекция дозы осуществляется в зависимости от уровня МНО, которое должно оставаться на уровне 2,0–3,0.

  После достижения МНО в пределах 2,0-3,0 и удержания его на таком уровне не менее чем 2 суток прямые антикоагулянты можно отменить (но не ранее, чем через 5 сут после начала их применения).

Вторичная профилактика

Пациентам, перенесшим ТЭЛА, рекомендуется лечение антагонистом витамина К на протяжении 3 мес, если тромбоэмболия была спровоцирована модифицируемым (преходящим) фактором, и не менее 3 мес, если тромбоэмболия была спонтанной (I, A). У пациентов с первым эпизодом тромбоэмболии, не спровоцированной какими-либо первичными факторами, и с низким риском кровотечений может быть рассмотрена целесообразность долгосрочного приема пероральных антикоагулянтов (IIb, B ); в случае повторного эпизода неспровоцированной тромбоэмболии долгосрочная антикоагулянтная терапия является рекомендуемой (I, A). Польза/риск долгосрочной антикоагулянтной терапии должны регулярно оцениваться через равные промежутки времени (I, C). Вне зависимости от длительности антикоагулянтной терапии после перенесенной ТЭЛА при лечении антагонистом витамина К рекомендуется поддерживать уровень МНО в пределах 2,0-3,0 (I, A).

У пациентов, страдающих онкопатологией и перенесших ТЭЛА, следует рассмотреть целесообразность применения низкомолекулярных гепаринов на протяжении первых 3-6 мес (IIa, B ); по истечении этого срока необходимо продолжить антикоагулянтную терапию антагонистом витамина К или низкомолекулярным гепарином вне зависимости от того, курабельно злокачественное заболевание или нет (I, C).

Вопрос относительно необходимости установки кава-фильтров для профилактики рецидивов тромбоэмболий на сегодняшний день не решен. В руководстве 2008 г. [2] указывается, что рутинное использование внутривенных фильтров у пациентов, перенесших ТЭЛА, на сегодняшний день не рекомендовано (III, B ), однако они могут использоваться в тех случаях, когда у пациента высокий риск рецидива тромбоэмболии и имеются абсолютные противопоказания к антикоагулянтной терапии (IIb, B ).

Постоянные кава-фильтры способны обеспечить пожизненную защиту от рецидива ТЭЛА, если источником тромбов являются глубокие вены нижних конечностей или вены малого таза. Однако осложнения, связанные с наличием таких фильтров, не являются редкостью. Уже у 10% пациентов развиваются ранние осложнения, поздние осложнения встречаются гораздо чаще. В течение 5 лет после установки кава-фильтра у 22% пациентов вне зависимости от характера и длительности антикоагулянтной терапии развивается окклюзия нижней полой вены; в течение 9 лет – у 33%. Однако точно определить соотношение польза/риск при использовании кава-фильтров на сегодняшний день сложно в связи с ограниченным количеством доказательных данных, касающихся этого вопроса.

Литература [показать]