Возрастной дефицит андрогенов

ВОЗРАСТНОЙ ДЕФИЦИТ АНДРОГЕНОВ (СИНДРОМ PADAM) У МУЖЧИН:
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

С.КАЛИНЧЕНКО, к.м.н., В.ВАДОВ, Л.ВОРСЛОВ,
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Высокая социальная значимость заболеваний, характерных для пожилого возраста (доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы, эректильная дисфункция), обусловливает повышенное внимание к проблемам возрастных изменений в мужской половой системе.

По данным ООН средняя продолжительность жизни в развитых странах неуклонно растет, в прошлом веке она увеличилась с 49 до 79 лет и к 2010 г., как прогнозируется, составит 85 лет. В развитых странах это сопровождается уменьшением численности молодых людей и детей. Таким образом, проблема "старения" общества диктует необходимость продления активной жизни человека, что позволит снизить все возрастающие затраты на содержание и лечение нетрудоспособных пожилых людей. Причем речь идет не столько о продлении жизни в целом, сколько о повышении ее качества.

С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, которые, несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, существенно отличаются от происходящих у женщин. Так, предложенный в свое время термин "мужской климакс" нельзя считать корректным, поскольку у мужчин отсутствует столь резкое, как у женщин, падение уровня гормонов, более того, репродуктивная функция в ряде случаев сохраняется до глубокой старости. Существует множество терминов для обозначения процессов, происходящих в мужском организме с возрастом: "пенопауза", "виропауза", "андропауза". Широкое распространение получил предложенный в 1994 г. Австрийским обществом урологов термин "частичный андрогенодефицит пожилых мужчин" (PADAM — partial androgen deficiency in aging male), который более полно отражает происходящие изменения.

Основное количество (98%) тестостерона в организме мужчин циркулирует в плазме в связанном с белками виде: с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (сексстероидсвязывающим глобулином — СССГ и тестостеронэстрадиолсвязывающим глобулином — ТЭСГ). Только около 2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Биологически активными фракциями тестостерона являются свободная и связанная с альбумином.

По данным Массачусетского исследования, проводившегося у пожилых мужчин, уровень биодоступного тестостерона начинает снижаться уже с 30-35 лет со скоростью около 2-3% в год, а общего - с 50-55 лет на 0,8-1,6% в год, схожие изменения установлены и в других исследованиях (рис. 1).

Так, в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона плазмы составляет около 60% от такового в возрасте 20 лет, а свободного - всего 20%. Такая разница в уровне фракций может быть объяснена, в первую очередь, увеличением с возрастом у мужчин содержания СССГ (примерно на 1,6% в год), приводящим к относительному росту связанной (неактивной) формы гормона. Однако, несмотря на падение уровня общего тестостерона, его концентрация в некоторых случаях не выходит за нижние пределы нормы (> 12 нмоль/л). По этой причине и принята формулировка "частичный андрогенодефицит", показывающая, что абсолютного гипогонадизма нет, а происходит значительное снижение уровня гормона по сравнению с отмечавшимся у пациента в более молодом возрасте.

Известно, что у 20% мужчин в возрасте 60-70 лет уровень тестостерона ниже 12 нмоль/л, однако если использовать в качестве критерия уровень биодоступного тестостерона, то распространенность возрастного дефицита андрогенов после 60 лет превысит 50% (рис. 2).

Одной из наиболее вероятных теорий возрастного снижения уровня андрогенов у мужчин была теория первичного поражения тестикул, а именно клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон. Так, предполагались уменьшение числа этих клеток, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ) на них, а также активности ферментов метаболического пути синтеза тестостерона. Это подтверждалось тем, что длительные инфузии пожилым мужчинам гонадотропинрилизинг-гормона (ГнРГ), увеличивающие секрецию ЛГ, не приводили к полному восстановлению продукции тестостерона, что указывало на наличие повреждений на уровне клеток Лейдига.

Однако в последнее время появились новые данные. При изучении секреции ЛГ у пожилых мужчин было обнаружено, что амплитуда пиков выбросов гормона уменьшена, а частота - повышена по сравнению с таковыми у молодых мужчин, что ведет к десенситизации клеток Лейдига к стимулирующему влиянию ЛГ. Происходит нарушение пульсовой секреции тестостерона при сохранной базальной. При введении экзогенного ГнРГ ритм секреции ЛГ восстанавливался, что указывает на первичное нарушение на уровне гипоталамуса. Имеются указания и на нарушения у пожилых людей механизмов влияния эстрогенов, андрогенов и опиоидов на секрецию ЛГ. Поэтому причиной возникновения дефицита андрогенов у пожилых мужчин скорее всего являются как нарушение на уровне клеток Лейдига, так и дизрегуляция в системе гипоталамус-гипофиз, т.е. гипогонадизм (истинный или относительный) имеет смешанный характер.

Кроме того, наличие хронических заболеваний (ИБС, сахарный диабет) сопровождается снижением уровня тестостерона. С учетом этого появилась новая гипотеза для объяснения различной степени выраженности возрастного дефицита половых стероидов: обнаружено, что у мужчин с меньшим числом CAG-повторов в гене рецептора к андрогенам с возрастом происходит более быстрое падение уровня тестостерона.

Диагноз. До настоящего времени нет четко разработанных диагностических критериев дефицита андрогенов у пожилых мужчин: на какой параметр преимущественно ориентироваться при постановке диагноза — на выявленные симптомы или на концентрацию андрогенов плазмы? Уровень общего тестостерона не всегда снижается до истинно гипогонадных значений, поэтому поставить диагноз по данному показателю не всегда возможно. Более информативным стало бы определение уровня свободного тестостерона, но пока такого единого точного метода нет, хотя этот показатель можно рассчитать, зная концентрацию общего тестостерона и СССГ.

Обычно исследуют утреннюю порцию крови, так как для тестостерона характерны циркадные ритмы (колебания в течение дня достигают 35%, а максимум определяется в утренние часы). У мужчин старше 60 лет подобные ритмы существенно нарушены.

При явном дефиците тестостерона информативно измерение уровня ЛГ, так как возможна органическая природа вторичного гипогонадизма вследствие патологии гипоталамо-гипофизарной системы.

При установлении диагноза возрастного андрогенодефицита целесообразно исключить другие причины гипогонадизма:

Гипогонадотропный (вторичный или третичный) гипогонадизм
- Врожденные причины: синдромы Каллманна, Прадера-Вилли, Лоуренса-Муна-Бидля, Паскуалини, Мэддока.
- Приобретенные органические поражения гипоталамо-гипофизарной области: опухоли, гранулематозные поражения (туберкулез, саркоидоз); инфекции, травмы, последствия хирургических вмешательств и облучения, кровоизлияния, аутоиммунные поражения, гемохроматоз.
- Приобретенные функциональные поражения гипоталамо-гипофизарной области: гиперпролактинемия; недоедание, нервная анорексия; тяжелые физические нагрузки, стрессы; заболевания щитовидной железы (тиреотоксикоз, гипотиреоз); воздействие лекарственных препаратов.
Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм
- Врожденные причины: синдромы Клайнфельтера, Нунан; крипторхизм; недостаточность ферментов стероидогенеза в яичках.
- Приобретенные органические поражения тестикул: травма или перекрут яичек; орхиэпидидимит, орхит; последствия облучения яичек, химиотерапии; нарушение кровотока в яичках после оперативного вмешательства; воздействие избыточного тепла, факторов окружающей среды, медикаментов, алкоголя, наркотиков.
Первичный и(или) вторичный гипогонадизм: уремия, СПИД; воздействие медикаментов, тяжелые хронические заболевания, гиперкортицизм.

Поскольку поставить диагноз возрастного андрогенодефицита на основании только исследования уровня тестостерона плазмы крови возможно не всегда, большое значение приобретает клиническая картина. Симптомы снижения уровня андрогенов можно разделить на несколько основных групп.

Изменения со стороны половой системы: снижение либидо, эректильная дисфункция, уменьшение яркости оргазма, уменьшение полового оволосения, уменьшение объема и плотности яичек.
Изменения нервно-эмоционального статуса: повышенная раздражительность, снижение способности к концентрации внимания, снижение когнитивных функций, памяти, депрессия, бессонница, уменьшение жизненной энергии.
Изменения костей, мышц, кожи и жировой ткани: снижение мышечной массы и силы, увеличение количества жировой ткани, остеопороз, снижение тонуса и толщины кожи (дряблая).
Проявления со стороны других органов и систем: гинекомастия; вазомоторные нарушения (внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища, ощущение жара - "приливы", колебания уровня АД, кардиалгии, головокружение, чувство нехватки воздуха, повышенная потливость).

Для облегчения диагностической процедуры разработаны различные анкеты. Одним из наиболее простых и популярных опросников является ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males questionnaire), включающий следующие вопросы:

Отмечаете ли вы снижение полового влечения?
Чувствуете ли недостаток энергии?
Ощущаете ли снижение силы и выносливости?
Снизился ли ваш рост?
Отмечаете ли вы снижение "наслаждения жизнью"?
Подвержены ли вы грусти и раздражительности?
Стала ли ваша эрекция менее сильной?
Замечали ли вы в последнее время снижение способностей к занятиям спортом?
Ощущаете ли потребность во сне после обеда?
Заметили ли вы в последнее время ухудшение работоспособности?

Положительный ответ на 1-й или на 7-й вопрос, а также на любые 3 других позволяют заподозрить дефицит тестостерона.

Многие из перечисленных симптомов по отдельности не являются специфичными для гипогонадизма, развившегося в постпубертатном периоде. Схожими признаками могут проявляться самые различные состояния. В частности, с возрастом происходит снижение уровня гормона роста, чем может быть обусловлен комплекс подобных описанным симптомов (ухудшение сна, снижение способности к концентрации, снижение тонуса и толщины кожи, увеличение количества жировой ткани, снижение мышечной массы и силы, уменьшение жизненной энергии, снижение когнитивных функций, памяти). В некоторых работах отмечено улучшение при использовании у пожилых препаратов гормона роста.

Лечение. До сих пор не разработаны четкие показания для начала лечения андрогенодефицитного состояния у пожилых мужчин. Лечение (с учетом противопоказаний) проводится при наличии явного гипогонадизма (снижение уровня общего тестостерона менее 12 нмоль/л); если уровень гормона остается в пределах нормы, ориентируются на клиническую картину, жалобы пациента и наличие сопутствующих заболеваний с учетом возможного риска.

Не решен вопрос о влиянии заместительной терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. В большинстве исследований отмечается положительное воздействие этих препаратов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жизненную энергию, менее четкое - на память и когнитивные функции. Однако оценка влияния андрогенов на предстательную железу и сердечно-сосудистую систему в пожилом возрасте остается противоречивой, что ограничивает распространение терапии мужскими половыми гормонами.

В ряде исследований показано, что терапия андрогенами ведет к минимальному увеличению простаты (или его отсутствию), а также уровня простатического специфического антигена. Поэтому доброкачественную гиперплазию простаты без обструктивной симптоматики многие авторы не считают препятствием для назначения указанной терапии.

Препараты андрогенов. Существует большое число андрогенных препаратов для заместительной терапии. Во многих странах наиболее распространены инъекционные формы эфиров тестостерона: тестостерона пропионат и фенилпропионат; тестостерона капронат (деканоат) и изокапронат; тестостерона энантат; тестостерона ципионат; тестостерона ундеканоат; тестостерона буциклат; комбинация эфиров тестостерона; микросферы тестостерона.

В нашей стране чаще применяются комбинированные препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь тестостерона капроната, изокапроната, пропионата и фенилпропионата, которые характеризуются разной фармакокинетикой, что обеспечивает пролонгацию действия препарата.

В последние годы созданы препараты для трансдермального использования. К ним относятся гели тестостерона и дигидротестостерона, а также пластыри двух типов — скротальные, применяемые на мошонке (проницаемость кожи мошонки для андрогенов примерно в 40 раз выше, чем, например, кожи предплечья) и нескротальные, применяемые на других участках кожи.

Тестостерон может быть использован в виде кристаллических имплантантов, вводимых под кожу, которые обеспечивают равномерное выделение гормона в течение 6 мес. Созданы препараты тестостерона для ректального применения (в виде свечей), что позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печень; однако такая форма препарата используется редко в связи с неудобством ректального применения свечей в течение дня.

Активно изучается новая группа препаратов с андрогенными свойствами — селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM). Многие подобные им модуляторы эстрогенных рецепторов успешно используются на практике (тамоксифен, ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен).

В последнее время внимание исследователей привлекает альтернативная возможность лечения дефицита андрогенов — использование хорионического гонадотропина (ХГ). Воздействие эндогенного тестостерона, синтезируемого под воздействием ХГ, представляется более физиологичным. Работа в этом направлении продолжается.

В таблице представлены преимущества и недостатки различных форм препаратов.

Препарат Преимущества Недостатки

Внутримышечные эфиры тестостерона Длительность действия (возможность использования ряда препаратов эфиров 1 раз в 2-4 недели или в 3 мес). Выраженный и быстрый эффект Необходимость инъекций. Колебания плазенной концентрации тестостерона (от супра- до субфизиологического уровня). Невозожность быстрого прекращения действия при появлении побочных эффектов (для длительно действующих препаратов)

Тестостерона ундеканоат (пероральный) Пероральный прием. Отсутсвие эффекта первичного прохождения через печень Каждодневный прием. Индивидуальная вариабельность характера всасывания. Колебания концентрации в плазме. Не всегда достаточно выраженный эффект.

Местеролон Может быть полезен у пациентов с ожирением, гинекомастией (не является источником эстрогенов) Неполный спектр активности андрогенов (из-за неспособности к ароматизации)

Пластыри Стабильная физиологическая концентрация в крови. Использование 1 раз в сутки Существенное повышение уровня ДГТ из-за высокой активности 5-альфа-редуктазы в коже. Раздражение кожи в месте использования. Высокая стоимость. Косметическое неуджобство (необходимость удаления волос, особенно для скротальных пластырей)

Гели тестостерона и дигидротестостерона Стабильная концентрация в крови. Удобство использования Возможность супрафизиологической концентрации из-за высокой скорости абсорбции. Вероятность контакта партнерши с препаратом из-за большой поверхности нанесения

ХГ Стимуляция выработки собственного тестостерона Инъекционная форма. Возможность выработки антител

Подкожные импланты Стабильная концентрация в крови. Действие в течение 6 мес. Необходимость небольшого оперативного вмешательства. Возможность экструзии

Наряду с абсолютными противопоказаниями для заместительной терапии андрогенами (рак грудной и предстательной желез) существуют и дополнительные (доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия). К относительным противопоказаниям относятся нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение.

К побочным эффектам андрогенов относятся усиление ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, приапизм, задержка жидкости, повышение АД, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза.

Продолжение исследований позволит уточнить ряд спорных вопросов, касающихся методов диагностики и способов лечения пожилых мужчин с дефицитом андрогенов, что позволит им оставаться активными членами общества до глубокой старости.