ОБ АВТОРАХ
Лаура Джин Бирут	Джон Нернбергер
доцент кафедры психиатрии Университета Вашингтона в Сент-Луисе	профессор психиатрии в Медицинской школе Индианского университета, а также директор Института психиатрии при этом университете
специалисты в области психиатрии и генетики, изучающие роль генетических факторов в возникновении разного рода зависимостей и душевных расстройств, таких как депрессия и маниакально-депрессивный психоз. Участники проекта по исследованию генетических предпосылок алкоголизма (СОGА)

Для ученых наследственный характер алкоголизма означает, что в его основе лежит генетический элемент, передающийся от поколения к поколению. За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в идентификации генов и установлении их функций, что позволяет выявить генетическую подоплеку таких сложных заболеваний, как наркомания, токсикомания и алкоголизм. С помощью анализа малейших изменений в геноме индивидов из группы риска можно обнаружить специфические гены, которые влияют на физиологию человека и на риск развития у него определенного заболевания.

В настоящее время обнаружено около дюжины генов, которые вносят свой вклад в развитие алкоголизма. Многие из них способны провоцировать неадекватность поведения, депрессию, влиять на склонность к злоупотреблению спиртным, вызывать состояние тревоги и др. Таким образом, идентификация всех генов, обусловливающих реакцию организма на спиртное, поможет установить генетическую подоплеку не только алкоголизма, но и более широкого спектра патологий, а также даст возможность подобрать оптимальные способы лечения.

Ключ к разгадке - изменчивость генов

В организме человека синтезируется около 100 тыс. разных типов белков, и все они кодируются определенными генами. Каждый белок играет определенную роль в функционировании различных органов, в том числе головного мозга, и в регуляции работы генов, а все вместе они определяют физиологические особенности индивида. Корреляция между изменением физиологии человека и склонностью к злоупотреблению спиртным четко показана на примере первого же гена, чье влияние на риск возникновения алкоголизма удалось доказать.

Исследователи уже давно обратили внимание, что многие жители Китая, Японии и других стран Азии абсолютно не переносят спиртного. Анализ их крови показал, что в ней повышен уровень ацетальдегида, продукта расщепления этанола, что приводит к покраснению кожи, сердцебиению и слабости. В 1980 г. специалисты выявили связь между перечисленными симптомами и ферментом, участвующем в метаболизме этанола, - альдегиддегидрогеназой, а затем и с кодирующим этот фермент геном - ALDH1. Альдегиддегидрогеназа расщепляет ацетилальдегид, и малейшие изменения в ее гене приводят к замедлению работы фермента. Когда человек с такой генетической особенностью употребляет спиртное, в его организме накапливается ацетальдегид, который в больших дозах очень токсичен.

Видоизмененный ген ALDH1 обнаружен у 44% японцев, 53% вьетнамцев, 27% корейцев и 30% китайцев. У европейцев же он встречается редко. Как и следовало ожидать, у людей, несущих измененный ALDH1, склонность к употреблению спиртного намного меньше (в 6 раз!). Таков один из примеров врожденной непереносимости этанола.

На причастность к развитию алкоголизма был проверен еще один фермент - алкогольдегидрогеназа (АDН). Он катализирует первую реакцию в цепочке, ведущей к превращению этанола в ацетальдегид, и в его образовании участвует целое семейство генов, каждый из которых обусловливает какое-то определенное свойство фермента. Для метаболизма этанола наиболее важны гены ALDH1 и ALDH4. Как показали последние исследования, у жителей США (выходцев из Европы) существует строгая зависимость между изменениями в ALDH4-генах и риском развития алкоголизма. Но как именно такая связь реализуется - пока неясно.

Генетические особенности человека лишь на 50% предопределяют вероятную склонность к алкоголизму

Алкоголизм - непростое в генетическом плане заболевание. Для того чтобы добраться до его истоков, нужно не только выявить все причастные к нему гены, но и исследовать взаимодействие между ними, а также влияние внешних факторов. Организм человека - тоже очень сложная система. Тяга к алкоголю проявляется у всех по-разному, особенно на начальных этапах. Правда, на поздних стадиях все клинические симптомы сходны. В психиатрии используется стандартный критерий для диагностирования алкогольной зависимости - необходимо наличие по крайней мере трех из перечисленных симптомов: толерантность к большим дозам, абстинентный алкогольный синдром, утрата контроля над дозой потребляемого алкоголя, в анамнезе - неоднократные безуспешные попытки бросить пить, длительные периоды восстановления после приема алкоголя, полное или частичное прекращение профессиональной деятельности, продолжающееся употребление спиртного несмотря на неблагоприятные соматические и психологические последствия.

Один из успешных методов поиска генов, ответственных за развитие алкоголизма, основывался на анализе эндофенотипа, т.е. совокупности внешне не проявляющихся, но поддающихся количественной оценке физических признаков. Предполагалось, что эндофенотип способствует выявлению биологической подоплеки заболевания в большей степени, чем поведенческие признаки, поскольку он находится ближе к детерминирующим его генам. Такой подход был предложен в 1970-х гг. психиатрами, занимающимися исследованием шизофрении, но его ценность проявилась во всей полноте при изучении биологических процессов и анализе генетических данных.

В качестве примера эндофенотипа можно привести профиль биоэлектрической активности головного мозга - электроэнцефалограмму (ЭЭГ). С помощью сложной компьютерной программы идентифицируются те участки головного мозга, из которых исходят сигналы, регистрируемые на ЭКГ. Частотные и амплитудные характеристики электроэнцефалограммы у всех пациентов разные, и по ним можно судить о наличии тех или иных нарушений в работе мозга. ЭЭГ отражает также баланс (или дисбаланс) между возбудительными процессами, которые повышают реактивность нейронов, и тормозными, понижающими возбудимость.

У людей пьющих и непьющих картина электрофизиологической активности мозга неодинакова. Для первых характерна излишняя возбудимость нейронов и слабая выраженность тормозных процессов. Такая "расторможенность" может наблюдаться и у детей пациентов, страдающих тяжелой формой алкоголизма и алкогольной зависимостью, что свидетельствует о наследственном характере недуга. Медики полагают, что "расторможенность" связана с генерализованной дисфункцией тормозных нейронов в областях головного мозга, ответственных за вынесение суждений и принятие решений. И если у человека отсутствуют тормозные связи, то он будет действовать в соответствии с сигналами, посылаемыми подкорковыми структурами головного мозга, такими как миндалина.

В 1980-х гг. было доказано, что специфические особенности электрической активности головного мозга позволяют судить о вероятности развития алкоголизма. Данное открытие позволило предположить, что можно обнаружить гены, ответственные за аномальное поведение нейронов головного мозга. В 1989 г. при поддержке Национального института по изучению проблем алкоголизма и алкогольной зависимости США начались исследования в рамках проекта "Всестороннее изучение генетики алкоголизма" (СОGА, Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism). Работы ведутся в девяти специализированных центрах и охватывают тысячи добровольцев, больных алкоголизмом, и их родственников.

Семейные узы

Проведенные ранее обследования показали, что алкоголизм в значительной степени является наследственным заболеванием: более 50% суммарного риска приходится на долю генетических факторов. Обследование родственников представляет собой лучший способ отслеживания специфических признаков и выявления их связи с генами.

В поисках признаков склонности к алкоголизму исследователями уже опрошено 1,2 тыс. человек (а вместе с родными их 11 тыс.). Среди них 262 семьи отнесены к категории крайне неблагополучных, т.е. помимо самого обследуемого два или более ближайших его родственника (скажем, родители, братья и сестры) тоже страдают этим недугом. Получены картины биофизиологической активности мозга как здоровых, так и больных членов семей. Те из них, у кого обнаружены отклонения от нормы, направлены на дальнейшее обследование для выявления других признаков, связанных с повышенным риском развития алкоголизма и, возможно, имеющих генетическую подоплеку. Среди них появление толерантности (увеличение количества спиртного, вызывающего опьянение); наблюдавшиеся ранее случаи депрессии; высокий максимум количества алкоголя, выпитого в один из дней за все время злоупотребления спиртным.

Проанализирована также ДНК испытуемых, что позволило на молекулярном уровне установить индивидуальные особенности, которые могут служить маркерами потенциально значимых для данного исследования областей хромосом. Маркеры, чаще других встречающиеся у членов семей с характерным для больных алкоголизмом фенотипом, указывают на те участки хромосом, которые определяют данные признаки. Таким образом, были идентифицированы особые участки хромосом 1, 2, 4 и 7, в которых по данным хромосомного картирования располагаются такие специфические гены, как АDН4 и GABRA2 (хромосома 4), а также СНRМ2 (хромосома 7).

В основе алкогольной зависимости лежат различные физиологические механизмы

Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что некоторые варианты генов, которые кодируют рецепторы белка ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), переносчика сигналов между некоторыми нервными клетками, ассоциируются со склонностью к алкоголизму.

ГАМК - наиболее распространенный тормозный нейромедиатор в нервной системе млекопитающих. Связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеточной мембраны, он изменяет активность нейронов и полностью подавляет их восприимчивость к сигналам. Один класс таких рецепторов, ГАМКА, состоит из белковых субъединиц, расположенных вокруг ионного канала, по которому ионы хлора поступают в клетку. Изменения в GABRA2-гене, который кодирует одну из субъединиц рецептора ГАМКА, существенно влияет на бета-волны ЭЭГ, соответствующие нейронному растормаживанию.

Нейроны, несущие ГАМК-рецепторы, особенно многочисленны в лобных областях коры головного мозга. Полная утрата тормозной активности в этих участках может привести к эпилептическим судорогам, при которых обычно применяют препараты, повышающие активность ГАМК и вызывающие торможение. Частичная же утрата тормозной активности, опосредуемой ГАМК, по-видимому, приводит к потере самоконтроля или к импульсивности. Названные признаки составляют часть симптомокомплекса, характерного для ряда психических заболеваний, в число которых входят маниакально-депрессивный психоз, токсикомания, асоциальная психопатия.

Как показали исследования, проведенные в рамках программы СОGА, нарушения в гене GABRA2, не сопровождающиеся изменением архитектуры рецептора ГАМКА, связаны с алкоголизмом. Вероятно, эти нарушения приводят к образованию дефектных субъединиц, что в свою очередь уменьшает число нормально функционирующих рецепторов.

Импульсивность характерна для многих больных алкоголизмом, особенно для мужчин, на ранних стадиях заболевания. Такие люди более склонны к экстернализации (например, нарушениям поведения), чем кинтернализации (тревожным состояниям и депрессиям). Таким образом, основываясь на связи ГАМК с фенотипическими признаками, можно подобрать адекватное лечение.

Еще один нейромедиатор, имеющий отношение к развитию алкогольной зависимости,- ацетилхолин. Как и ГАМК, он передает сигналы нейронам, широко представленным в разных частях центральной нервной системы. Нейроны, реагирующие на ацетилхолин (их называют холинергическими), играют также важную роль в модуляции равновесия между процессами возбуждения и торможения в головном мозге. Проведенные нами исследования биологической активности пациентов выявили связь между особенностями профилей активности и хромосомной областью, в которой находится ген СНRМ2, кодирующий особый тип холинергического рецептора, известного как мускариновый ацетилхолиновый МИ-рецептор (СНRМ2).

Активация СНRМ2-рецептора изменяет характеристики медленных дельта- и тета-волн, которые связаны с когнитивными функциями (принятием решений и вниманием). Мы выявили также связь между изменениями в гене СНRМ2 и клиническими проявлениями алкогольной зависимости и депрессии. Как и в случае с геном GABRA2, нарушения в гене СНRМ2, влияющие на биоэлектрическую активность мозга и связанные с развитием алкоголизма и депрессии, сопровождаются не структурными изменениями рецепторов, а уменьшением их числа.

Данное наблюдение особенно интересно, если вспомнить гипотезу, выдвинутую в 1976 г. психиатром Дэвидом Яновски (David Janowsky) и его коллегами из Университета Вандербилта. По их мнению, для нормального функционирования головного мозга должно поддерживаться тонкое равновесие между различными процессами, регулирующими передачу сигналов и реакцию на них. Яновский предположил, что первопричиной дисбаланса на уровне головного мозга может стать сверхчувствительность к мускарину, т.е. несбалансированное действие ацетилхолина на мускариновые холинергические рецепторы, у людей, склонных к депрессии и сходным состояниям.

Установленная недавно связь между СНRМ2, алкоголизмом и депрессией впервые подтвердила наличие прямой корреляции между специфическим геном и подобной сверхчувствительностью. Полученные сведения о работе холинергетической системы позволяют выявить новые мишени для терапевтического воздействия, что поможет в разработке более специфических методов лечения алкоголизма и депрессии.

Гены - еще не приговор

В ходе реализации проекта СОGА был проведен сравнительный анализ частоты возникновения тех или иных "алкогольных" генных версий в разных этнических группах. Подобно тому, как ген непереносимости алкоголя АLDH1 встречается у некоторых азиатских народностей гораздо чаще, чем у других, определенные генные версии, влияющие на риск развития алкоголизма, могут быть более характерны для одних этнических групп по сравнению с другими. Соответственно, зная этническую принадлежность пациента, мы сможем лучше ориентироваться в его проблемах.

Недавно исследователи нашей группы обнаружили, что изменения в гене, кодирующем вкусовой рецептор НТАS2R16, коррелируют с развитием алкоголизма. Такой генный вариант, предопределяющий пониженную чувствительность к сладкому, не характерный для европейцев, встречается у 45% афроамериканцев. Однако нам известны далеко не все "опасные" гены, которые вносят свой вклад в развитие вредной привычки.

Крайне важно было бы проследить воздействие генетических факторов на поведение индивидов в раннем детстве и попытаться спрогнозировать дальнейшую судьбу носителей генов риска. Как показали предварительные результаты, те дети, которые несут "опасные" версии гена АDН, рано проявляют склонность к спиртному. У носителей измененных версий гена СНRМ2 в подростковом возрасте симптомы депрессии наблюдаются чаще, чем у их сверстников. А у тех, кто имеет "опасные" варианты гена GАВRА2, отмечаются отклонения в поведении: они вспыльчивы, склонны к хулиганским поступкам, обычно у них возникают проблемы в школе.

ГЕНЫ РИСКА
Гены, ответственные за возможное развитие алкоголизма, влияют на многие физиологические процессы: на расщепление этанола, сбалансированность работы головного мозга, вкусовые ощущения и т.д. Изменения в этих генах могут вызывать как непереносимость алкоголя, так и тягу к нему. Некоторые генные версии связаны с другими признаками или расстройствами. Следовательно, отклонения в поведении, настроении и разного рода зависимости могут иметь общую первопричину
ГЕН; ЛОКАЛИЗАЦИЯ	КОДИРУЕМЫЙ БЕЛОК; ФУНКЦИЯ	ВЛИЯНИЕ	СВЯЗЬ С ДРУГИМИ ПРИЗНАКАМИ ИЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
АDН4; хромосома 4	Алкогольдегидрогеназа; фермент, участвующий в метаболизме этанола	Повышение риска (некоторые генные версии)	Нет
ALDH1; хромосома 4	Алкогольдегидрогеназа; фермент, участвующий в метаболизме этанола	Непереносимость алкоголя	Нет
CHRM2; хромосома 7	Мускариновый/ацетилхолиновый М2-рецептор; регулирует сигнальные процессы	Повышение риска	Депрессия; изменение характеристик дельта- и тета-волн на ЭЭГ
*DRD2; хромосома 11	Дофаминовый D2-рецептор; регулирует активность системы вознаграждения	Повышение риска	Пристрастие к курению
GABRG3; хромосома 15	g3-субъединица ГАМКА-рецептора; регулирует сигнальные процессы	Повышение риска	Нет
GABRA2; хромосома 4	a2-субъединица ГАМКА-рецептора; регулирует сигнальные процессы	Повышение риска	Лекарственная зависимость; отклонения в поведении; изменение характеристик бета-волн на ЭЭГ
НТАS2R16; хромосома 7	hTS2R16-рецептор; влияет на ощущение сладкого	Повышенный риск	Нет
ОРRК1; хромосома 8 РDYN; хромосома 20	Рецептор каппа-опиоида и продинор-фин, пептид, который связывается с этим рецептором; оба белка участвуют в регуляции влечения и отвращения к алкоголю	Повышенный риск	Реакция на стресс; может влиять на пристрастие к героину и кокаину
* Чтобы подтвердить причастность этого гена к развитию алкоголизма и никотиновой зависимости, нужны дополнительные исследования

Задача ученых - выявить причины пагубного пристрастия

В основе алкогольной зависимости лежат различные физиологические механизмы. "Вредные" версии гена АDН влияют на развитие недуга прямым путем, вызывая тяжелую форму алкогольной зависимости. Действие же GАВRА2-вариантов опосредовано. Носителей этих генов отличают отклонения в поведении, что повышает риск злоупотребления спиртным. СНRМ2-версии связаны со склонностью к депрессии, что тоже создает предпосылки для алкоголизма.

Когда речь идет о таких сложных заболеваниях, как гипертензия, рак или маниакально-депрессивный психоз, при выборе способа лечения учитываются все: генетический статус больного, факторы риска наследственного характера, среда. Аналогичные подходы можно будет использовать и для предупреждения или лечения алкогольной, никотиновой и других видов зависимости, а также для борьбы с депрессией и состоянием тревоги. Связь между нарушениями в гене СНRМ2, алкоголизмом и депрессией подтверждает, что все патологии имеют общие корни.

Генетическое тестирование постепенно становится рутинной процедурой, и в недалеком будущем в медицинскую карту каждого человека будет заноситься его генетический профиль. С помощью микрочипов можно будет получать детальную информацию о самых незначительных изменениях в организме и на основе этих данных вырабатывать рекомендации пациенту, которые тот волен принять или отвергнуть. Задача ученых - контролировать весь процесс, чтобы исключить появление ложных корреляций.

Возможно, знание о том, что существует персональный генетически обусловленный риск развития алкоголизма, поможет человеку вовремя остановиться. Конечно, результаты подобной просветительской деятельности появятся не так скоро, как хотелось бы, но они обязательно будут.

Перевод: Н.Н. Шафрановская

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА

• The Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism: An Update. Howard J. Edenberg in Alcohol Research & Health, Vol. 26, No. 3, pages 214-218; 2002.
• Available at www.niaaa.nih.gov/Publications/AlcoholResearch Evidence of Common and Specific Genetic Effects: Association of the Muscarinic Acetylcholine Receptor M2 (CHRM2) Gene with Alcohol Dependence and Major Depressive Syndrome. Jen C. Wang et al. in Human Molecular Genetics, Vol. 13, No. 17, pages 1903-1911; June 30, 2004.
• Endophenotypes Successfully Lead to Gene Identification: Results from the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism. Danielle M. Dick et al. in Behavior Genetics, Vol. 36, No. 1, pages 112-126; January 2006.