Введение

Появление ингибиторных антител (далее в тексте: ингибиторов) к фактору VIII (ФVIII) или фактору IX (ФIХ) представляет собой наиболее серьезное осложнение гемостатической терапии гемофилии А или В. Присутствие ингибиторов делает основной метод лечения геморрагических эпизодов - введение концентратов ФVIII или ФIX - частично или полностью неэффективным. Кроме того, при наличии ингибиторов невозможно проведение профилактического лечения, что увеличивает риск возникновения тяжелых кровотечений.

Частота возникновения ингибиторов в популяции составляет около 33% при гемофилии А^(1-4) и 7,5 %- при гемофилии В⁽⁵⁾. Распространенность ингибиторов у пациентов с гемофилией А ниже, что связано с наличием транзиторных ингибиторов и успешным лечением ингибиторных форм методом иммунной толерантности. По данным различных авторов, она колеблется в пределах от 3,6% до 27%. Принимая во внимание только исследования, включающие наибольшее количество случаев (> 500 пациентов), можно сделать вывод, что общая распространенность ингибиторов при гемофилии А составляет 5-7%.⁽⁶⁾

Обзор недавних публикаций показал, что средний возраст развития ингибиторов у предварительно нелеченных пациентов (ПНП) колеблется от 1,5 до 3,3 лет^{(7, 8)}, в то время как среднее количество дней введения до развития ингибитора составляет 9-36^{(3, 8, 9)}, наибольший риск сохраняется до 50 дней введения. Возникновение ингибиторов после 200 дней введения является редким явлением.

Что такое ингибиторы

Ингибиторы относятся к классу поликлональных IgG с высокой активностью, ингибирующих действие ФVIII или ФIX.

В настоящее время мы мало что знаем об ингибиторах к ФIX; антитела к ФVIII достаточно хорошо изучены благодаря их специфичности к различным эпитопам молекулы ФVIII. Участки ФVIII, наиболее часто узнаваемые ингибиторами состоят из доменов А2 (тяжелая цепь, место связывания с ФIX), А3 (легкая цепь, место связывания с Фактором вон Виллебранда), С1 и С2 (легкая цепь, место связывания с фосфолипидами).^{(10, 11)}

Антитела к этим эпитопам влияют на функцию ФVIII путем изменения пространственной структуры молекулы, либо путем формирования иммунных комплексов.⁽¹²⁾ Недавно опубликованы данные об активном участии механизма гидролиза ФVIII на антитела, обладающие каталитической активностью.⁽¹³⁾ Лабораторный метод определения ингибиторов - тест Бетесда, предложенный в 1975 году и, для увеличения его специфичности, усовершенствованный в 1995 году. Эта методика известна как модификация Nijmegen метода Бетесда^{(14, 15)}. Титр ингибитора измеряется в единицах Бетесда на миллилитр (ВЕ/мл).

Риск развития ингибиторов

Многочисленные исследования в этой области выявили, что развитие ингибиторов имеет многофакторную этиологию. Факторы, влияющие на появление ингибиторов, могут быть поделены на 2 большие категории: генетические и внешние. К генетическим факторам относятся: семейный анамнез^{(16, 17)}, тяжесть гемофилии, раса (более частое возникновение ингибиторов у афро-американцев)^{(18, 19, 20)} и, кроме того, все генные мутации, связанные с гемофилией.

Пациенты с тяжелой гемофилии А (Ф VIII меньше 1%) составляют группу наибольшего риска, при этом большое значение имеет генетический дефект, вызвавший заболевание.^{(18, 21, 22)} Несомненна взаимосвязь между риском развития ингибитора и определяющей мутацией гена ФVIII или ФIX.

В связи с вышесказанным, можно выделить:

• Тяжелые молекулярные дефекты ( известные как null мутации), которые приводят к полному отсутствию протеина (обширные делеции, нонсенс мутации и инверсия интрона 22) и ассоциированы с высоким риском развития ингибитора (21-88% при гемофилии А и 6-60% при гемофилии В;⁽²³⁾
• Миссенс мутации и сплайсинг-сайте мутации приводят к изменениям функции белка, который вырабатывается в определенных количествах, и ассоциированы с возникновением менее чем 10% ингибиторов.⁽²³⁾

Кроме того, существуют косвенные свидетельства о роли мутации генов, участвующих в иммунном ответе, что характерно для гемофилии А. В ряде исследований была проведена оценка влияния генов иммунной системы, однако сделанные выводы оказались двусмысленными и противоречивыми.^{(24, 25)} Влияние большого комплекса гистосовместимости классов I и II изучалось в двух недавних исследованиях, проведенных на гомогенной группе пациентов с инверсией интрона 22.^{(26, 27)} Результаты привели к идентификации аллелей, которые ассоциированы с высоким риском развития ингибиторов, и "защищающих" аллелей. Тем не менее, полученные результаты статистически недостоверны в связи с малой выборкой пациентов.

Кроме генетических факторов, существуют потенциальные внешние факторы, к которым относится:

• Возраст первого кровотечения,
• Особенности лечения (дозы, интервалы введения, профилактика или лечение "on demand", постоянные инфузии).
• Тип концентрата (плазматический или рекомбинантный),
• Изменения в иммунной системе (инфекции, вакцинации, хирургические вмешательства, обширные кровотечения),
• Пренатальное воздействие материнского ФVIII.

Однако влияние внешних факторов трудно оценить из-за сложности в идентификации. Существует ограниченное количество исследований, посвященных данной проблеме.

Типы концентратов и развитие ингибиторов

Сравнение результатов исследований, посвященных риску развития ингибиторов при использовании различных типов концентратов, выявило определенные различия. Установлено, что у пациентов, получающих лечение плазматическими концентратами низкой или средней степени очистки, риск возникновения ингибитора составляет от 20 до 33% (в среднем 2б%).^{(1, 7, 8, 28)} У пациентов, использующих моноклонально очищенные препараты - от 0 до 12% (в среднем 7%), и у получающих рекомбинантные факторы свертывания крови - от 30 до 38% (в среднем - 33%).^{(3, 31, 32)}

Прежде всего, несоответствия связаны с различным дизайном исследований. Например, при исследованиях на рекомбинантных препаратах проводиться очень частый мониторинг пациентов, что приводит к быстрому выявлению транзиторных ингибиторов или ингибиторов в низком титре. Это наблюдение подтверждает тот факт, что между различными типами концентратов нет значительной разницы при оценке кумулятивного риска возникновения ингибиторов в высоком титре и выявлении титра ингибитора выше, чем 10 ВЕ/мл (от 10 до 20%).⁽³³⁾ Учитывая гетерогенность анализируемой популяции (различная тяжесть гемофилии и последующего периода), сравнение представляет определенную сложность. Кроме того, не был учтен тип генетических мутаций. С другой стороны, результаты исследований по возникновению ингибиторов у ПНП с тяжелой формой гемофилии А, получающих лечение рекомбинантным ФVIII, они оказались сопоставимы с результатами пациентов, использующих плазматические концентраты (от 1 5 до 17% против 1 3%, соответствен-но).^(34-36)

Риск возникновения ингибиторов у предварительно леченных пациентов (ПЛП)

Как было упомянуто ранее, риск возникновения ингибиторов достигает своего минимума после 200 введений препаратов факторов свертывания крови. Тем не менее, риск никогда не снижается до нуля, достигая плато на уровне 1% после окончания данного периода. Исследования, проведенные на пациентах, предварительно леченных плазматическими концентратами и затем перешедших на рекомбинантные препараты, показали, что риск возникновения ингибиторов не увеличивается.^{(37, 38)} Тем не менее, вспышки появления ингибиторов наблюдались в Бельгии, Нидерландах и Германии^(39-41), выявив важность мониторинга (наблюдения) над новыми препаратами. В отдельных случаях, они возникли после использования плазматических концентратов средней степени очистки, повергшихся пастеризации (второго противовирусного метода очистки после обработки сольвент-детергентом). Этот феномен коррелировал с возникновением новых антигенов на молекуле ФVIII.

Ингибиторы и анамнестический ответ

Ингибиторы обычно подразделяются на ингибиторы в низком титре и высоком титре. В первом случае (ингибиторы с низким ответом), титр ингибитора ниже 5 ВЕ/мл, даже после нескольких введений антигена (ФVIII или ФIX). Во втором случае (ингибиторы с высоким ответом), титр ингибитора хотя бы раз превышает данное значение.⁽⁴²⁾ Ингибиторы с высоким ответом составляют примерно 50% от всех ингибиторов.^(2-4)

Что касается титра ингибитора, пациенты подразделяются на две группы:

• С высоким ответом (максимальный пик титра ингибитора в анамнезе более 5 ВЕ/мл)
• С низким ответом (максимальный пик титра ингибитора в анамнезе менее 5 ВЕ/мл)

Особую группу составляют случаи, когда ингибитор обычно возникает в низком титре, вскоре спонтанно исчезая. Клинические проявления таких ингибиторов крайне незначительны. Это так называемые транзиторные ингибиторы, выявление которых напрямую зависит от частоты лабораторного мониторинга. Фактически, в случае постоянного мониторинга, (каждые 5-10 дней введения в период первых 50-100 дней введения), частота транзиторных ингибиторов возрастает.

Лечение пациентов с гемофилией, осложненной ингибитором

Появление ингибиторов трудно спрогнозировать и врач должен всегда помнить о возможных осложнениях. Он должен взять за правило регулярно проводить лабораторный мониторинг пациента с гемофилией, в период первых 150-200 введений.

В процессе лечения могут потребоваться альтернативные терапевтические подходы (активированный рекомбинантный фактор VII - рVIIа, концентрат активированного протромбинового комплекса - аППСБ), которые очень дороги и часто не достаточно эффективны.

Терапевтический подход к пациенту с гемофилией строго коррелирует с титром ингибитора и типом анамнестического ответа.

А.   У пациентов с низким ответом, препаратом выбора являются концентраты ФVIII, которые вводятся в больших дозах и с более короткими интервалами. Фактически, необходимая в таких случаях доза для лечения геморрагических эпизодов, складывается из дозы, связывающей ингибитор (нейтрализующая доза) и дозы, необходимой для достижения эффективного гемостаза (увеличивающая доза).

Нейтрализующая доза рассчитывается следующим образом: [объем плазмы (40 х кг массы тела) х титр антител]

Укорочение интервалов между введениями вызвано укорочением периода полужизни ФVIII под влиянием ингибитора. Непрерывная инфузия, позволяющая достичь и поддерживать требуемый уровень ФVIII,может быть наиболее эффективным путем введения препарата. Кроме концентратов ФVIII, возможно использование так называемых альтернативных средств, рVIIа и аППСБ. Тем не менее, у пациентов с низким анамнестическим ответом, эти препараты могут применяться только в случаях неэффективности концентратов ФVIII.

В.   У пациентов с высоким ответом, первым шагом является определение титра ингибитора. При титре ингибитора ниже 5 ВЕ/мл, в случаях тяжелого кровотечения или необходимости хирургического вмешательства, терапию следует начинать с концентратов ФVIII, как описано выше у пациентов с низким ответом.

Тем не менее, эффективность такой терапии ограничена во времени возникновением анамнестического ответа, после чего начинают применять альтернативные средства.

В случаях легких кровоизлияний, предпочтительно немедленное использование альтернативных средств, с целью предотвращения появления анамнестического ответа и сохранения возможности использования заместительной терапии ФVIII при более тяжелых кровотечениях. У пациентов с титром ингибитора более 5 ВЕ/мл, могут использоваться только рVIIа и аППСБ.

Индукция иммунной толерантности

В настоящее время, единственным методом радикального удаления ингибиторов является Индукция иммунной толерантности (ИИТ). Длительная эрадикация ингибитора представляет значительное преимущество с клинической точки зрения, так как позволяет использовать в дальнейшем наилучший подход в лечении гемофилии, то есть концентраты дефицитного фактора. Такое лечение можно применять у всех пациентов с ингибиторами (как с низким, так и с высоким ответом). Первые публикации об ИИТ относятся к 1970-м годам прошлого века.⁽⁴⁴⁾ Эффективность метода составляет от 63 до 100% случаев.^(45-51)

В связи с большей распространенностью, наибольший опыт приобретен в лечении ингибиторов при гемофилии А. Предварительная оценка ответа на ИИТ была основана на данных, занесенные в регистры. Общепризнанным является тот факт, что наибольшая вероятность успеха у пациентов с низким максимальным анамнестическим пиком ингибитора (<200 ВЕ/мл) и низким титром (ниже 10 ВЕ/мл) перед началом ИИТ. На настоящий момент, возраст пациентов на ИИТ, необходимые дозы, период между появлением ингибитора и началом ИИТ активно дискутируются.^(52-54)

На основании данных Международного регистра иммунной толерантности (МРИТ), выявляется прямая зависимость между ежедневным введением ФVIII и успешным проведением ИИТ. С другой стороны, Североамериканский регистр (САРИТ), доложил об обратной связи между этими параметрами. В свою очередь, Немецкий регистр не выявил разницы в успешном проведении ИИТ и вводимыми дозами ФVIII. Интересный анализ данных МРИТ и САРИТ показал, что ежедневные введения ФVIII не оказывают существенного влияния на общей уровень ответа у пациентов с вероятностью успеха (максимальный анамнестический титр ингибитора <200 ВЕ/мл и титр ниже 10 ВЕ/мл перед началом ИИТ), хотя и могут влиять на время достижения иммунной толерантности.

Протоколы иммунной толерантности (ПИТ)

ПИТ обеспечивают регулярное и длительное введение ФVIII в дозах, широко варьирующих в пределах от 200 МЕ/кг/день до 25-50 МЕ/кг ежедневно или через день. Лучшая схема введения еще не определена, поскольку современный опыт ИИТ основан на небольших группах пациентов. В настоящее время продолжается международное рандомизированное исследование по сравнению высокодозного режима ИИТ (200 МЕ/кг/день) и низкодозного режима (25-50 МЕ/кг 3 раза в неделю).

ПИТ подробно описаны в литературе и использовались для лечения небольших групп пациентов (нерандомизированная категория исследований). Существует три основных подхода:

• "Боннский протокол". Классическая версия протокола подразумевает введение концентрата ФVIII в дозе 100 МЕ/кг каждые 12 часов, в сочетании с аППК в дозе 40-60 МЕ/кг на период, пока титр ингибитора не станет менее 1 ВЕ/кг. По прошествии этого периода, дозы уменьшаются до 1 50 МЕ/кг в день до полного исчезновения ингибитора и показаний уровня восстановления (in-vivo recovery) и периода полужизни ФVIII до нормальных значений. Недавно вышла новая версия протокола, из которой были исключены введения аППК у пациентов с геморрагическими диатезами, при сохранении первоначальной дозы концентрата ФVIII 100 МЕ/кг каждые 12 часов. Такой подход уменьшает затраты на лечение и улучшает состояние пациентов, вынужденных дважды в день вводить препараты свертывания крови, с соответствующими проблемами венозного доступа.

• "Протокол Мальме".^{(46, 47, 58)} Этот протокол предложен для пациентов с титром ингибитора > 10 ВЕ/мл. Он включает в себя проведение первоначальной иммуноадсорбции на колонках со стафилококковым протеином А, для временного снижения титра ингибитора. Заем следуют ежедневные инфузии концентрата ФVIII в дозах, необходимых для достижения уровня ФVIII в плазме от 40 до 100 МЕ/дл. Протокол подразумевает также сопутствующее лечение иммуносупрессивными препаратами, такими как иммуноглобулины и циклофосфамид. Такой терапевтический подход очень сложен как для врачей, так и для пациентов, и имеет ряд ограничений.

• "Низкодозные протоколы". Основаны на использовании концентрата ФVIII в низких или средних дозах (50-100МЕ/кг). Такой терапевтический подход разработан в Дании, в клинике Ван Кревельда, и включает в себя дополнительный день для введения ФVIII.

Результаты трех вышеописанных подходов сложно сравнить из-за очевидной разницы в методологии. По последним данным МРИТ⁽⁵⁹⁾, высокодозные ПИТ с введением концентрата ФVIII в дозе >200 МЕ/кг/день, у пациентов младше 20 лет с "высоким ответом", полностью эффективны в 49%, частично - в 8% случаев. При оценке данных ряда исследований^{(46-48, 60, 61)}, несмотря на различия в дозировках ФVIII, интервалах между введениями и использованием иммуносупрессивной терапии, общий уровень ответа приблизительно одинаков (от 60 до 80%), а время ответа не зависит от используемых дозировок ФVIII. Описаны единичные случаи проведения ИИТ у пациентов с гемофилией В⁽⁶²⁾, которая, по последним данным САРИТ, малоэффективна (36%), что связано с осложнениями в виде аллергических реакций и нефротического синдрома.

Индукция иммунной толерантности и типы концентратов

Итак, на настоящий момент, нет убедительных доказательств преимущества одних типов концентратов над другими (рекомбинантных и плазматических) при проведении ИИТ. Была предложена гипотеза о более высокой эффективности концентратов фактора ФVIII, содержащих фактор вон Виллебранда (ФвВ), обладающих защитными свойствами по отношению к молекуле ФVIII. Однако доказательства этой теории еще не получены, клинические испытания в этой области не проводились. Основываясь на существующих данных, уровень ответа на введение рекомбинантных концентратов не отличается от такового у плазматических.^{(51, 65, 66)} Данные САРИТ выявили преимущества моноклонально очищенных плазматических концентратов факторов свертывания.⁽⁶⁷⁾ В реальной клинической практике, многие центры осуществляют ИИТ теми же концентратами, которые использовались пациентом до развития ингибитора.

ИИТ: продолжительность и критерии включения

Лечение ИИТ было предложено как для взрослых, так и для детей. Тем не менее, шансы на успешное проведение выше у детей с недавно развившимся ингибитором.

Решение о начале ИИТ является очень деликатным вопросом, при этом необходимо учитывать несколько факторов. Так, дети "с низким ответом" могут находиться под наблюдением несколько месяцев для исключения транзиторных ингибиторов, в то время как у детей "с высоким ответом" ИИТ должна начинаться незамедлительно, так как ингибиторы в высоком титре спонтанно не исчезают.

У взрослых с длительными ингибиторами в высоком титре, ИИТ должна назначаться индивидуально, так как шансы на успешное лечение у них ниже.

Данный вид терапии предпочтителен для пациентов, которым планируется большие хирургические вмешательства (например, ортопедические), или отмечено тяжелое клиническое течение заболевания. Предпочтительно начинать ИИТ при титре ингибитора ниже 10 ВЕ/мл. В дополнении, очень важно отметить, что ИИТ требует длительного и постоянного введения ФVIII, то есть, необходим адекватный венозный доступ. ИИТ не имеет какой-то определенной продолжительности. Минимальный период составляет 6 месяцев, в некоторых случаях он может удлиняться до 1 2-24 месяцев.

В действительности, ИИТ должна продолжаться не только до исчезновения ингибитора, но и до полной нормализации полужизни ФVIII.

Схема терапии ИИТ

Упомянутые выше случаи не всегда возникают последовательно. Анализ данных МРИТ показал, что средний период до исчезновения ингибитора вдвое короче времени, необходимого для достижения нормального периода полужизни ФVIII (5,6 месяцев и 10,5 месяцев соответственно).

Оценка ответа пациента на ИИТ

Пациент, находящийся на ИИТ, должен регулярно проходить лабораторное обследование для контроля ответа на терапию по трем параметрам: титр ингибитора, in vivo recovery (уровень восстановления) ФVIII и период полужизни. Определение титра ингибитора проводится с регулярной периодичностью, обычно ежемесячно, до полного исчезновения ингибитора.^{(68, 69)} Необходимо помнить, что анамнестический ответ обычно проявляется в первые месяцы проведения ИИТ, титр ингибитора может увеличиться до высоких цифр; в последующем отмечается прогрессивное уменьшение этих показателей. После выявленного как минимум дважды исчезновения ингибитора, возможно определение in vivo recovery (уровня восстановления) ФVIII. С этой целью, уровень ФVIII определяется после введения известной дозы (обычно 50 МЕ/кг). У детей, этот параметр считается нормальным, когда становится выше 66% от предполагаемого значения.

После достижения этого результата, проводится оценка период полужизни ФVIII, у детей, этот параметр считается нормальным при значении более 6 часов.⁽⁶⁸⁾ Для оценки периода полужизни, после введения концентрата в дозе 50 МЕ/кг, проводится забор образцов крови через 10, 30 минут, 1 час, 3, 6, 8, 24, 48 часов для определения плазменного уровня ФVIII.

Отмывочный период должен составлять не менее 48 часов. Результаты оцениваются следующим образом:

• Успешное проведение ИИТ - при исчезновении ингибитора, in vivo recovery (уровня восстановления) ФVIII >66% от предполагаемого значения и нормализации периода полужизни (6 часов);
• Частичный ответ, когда не достигнуты положительные результаты по всем трем параметрам.

  Например, постоянный низкий уровень ингибитора (< 5 ВЕ/мл) у пациентов "с высоким ответом" следует расценивать как частичный ответ.

• Неудачное проведение ИИТ, при сохранении постоянного высокого титра ингибитора (> 5 ВЕ/мл).

При достижении успешного проведения ИИТ, лечение обычно продолжается с постепенным снижением доз ФVIII до обычного профилактического режима (25-30 МЕ/кг 3 раза в неделю). В США переходят сразу к профилактике, без предварительного снижения дозировок. Рецидив - повторное появление ингибитора, снижение in vivo recovery (уровня восстановления) и/или периода полужизни ФVIII в период после ИИТ. В настоящее время нет данных, оценивающих преимущества постепенного снижения доз или прямого перехода к профилактике.

Причины прекращения ИИТ

Наиболее частыми причинами прекращения ИИТ являются:

• Несогласие пациента или его /ее родственников.
• Неадекватный венозный доступ
• Неэффективность проводимой терапии.

Возможных побочных эффектов, связанных с проведение ИИТ, не выявлено.

ИИТ и венозный доступ

Необходимость в частых инфузиях подразумевает наличие хорошего венозного доступа.

При отсутствии периферических вен, которые можно длительно использовать, что является наиболее частой проблемой у детей, перед началом ИИТ необходимо обеспечить хороший венозный доступ. Эта цель может быть достигнута путем установки центрального венозного катетера, либо наружного или подкожного (типа Port-a-Cath), либо формированием артериовенозной фистулы (АВФ). Использование центральных венозных катетеров может сопровождаться осложнениями в виде инфекций, тромбозов и кровотечений из подкожных сумок - при использовании Port-a-Cath - при неправильном проведении пункций с повреждением резервуара.

Эти осложнения могут сделать домашнее лечение очень сложным, кроме того, использование катетеров в домашних условиях требует предварительного обучения, которое можно проводить только в специализированных медицинских центрах.^{(70, 71)}

Как альтернативный метод, возможно формирование АВФ, которая делает венозный доступ постоянным и легким в использовании.

Идея возникла около 5 лет назад, была позаимствована из опыта пациентов, находящихся на гемодиализе и адаптирована к пациентам с гемофилией. Проксимальная АВФ формируется путем латеро-латерального анастомоза между веной и артерией на сгибе локтя. Такой анастомоз приводит к артериализации вены, её расширению, что облегчает проведение инфузии в домашних условиях.

ИИТ и эпизоды кровоточивости

Лечение эпизодов кровоточивости во время курса ИИТ, проводится так же, как у пациентов с ингибиторами. К введению препаратов по ИИТ, добавляются инфузии альтернативных средств при высоком титре, или дополнительные введения ФVIII в больших дозах и с меньшими интервалами при низком титре ингибитора.

Частоту возникновения обострений во время проведения ИИТ трудно спрогнозировать, однако в большинстве случаев отмечается ее значительное снижение.

ИИТ и фармакоэкономика

ИИТ является сложным методом в отношении методологии, возможных осложнений и экономики. С другой стороны, лечение и предупреждение геморрагических эпизодов у пациентов с ингибиторной формой гемофилии гораздо более дорогостоящее.⁽⁷³⁾ В дальнейшем, прогрессирование гемофилической артропатии и последствия повторяющихся, неадекватно пролеченных кровотечений, приводят к инвалидности пациента, с соответствующими значительными прямыми денежными затратами (на медицинское обслуживание) и непрямыми (медицинский высококвалифицированный персонал, удлинение периодов госпитализации, ортопедические хирургические вмешательства, пропуск рабочих дней)⁽⁷⁴⁾. В свете вышесказанного, лечение ИИТ, несмотря на сложность и ответственность, может привести к значительным отсроченным выгодам, как с клинической точки зрения (возможность использовать концентраты ФVIII), так и с фармакоэкономической (стойкое уменьшение прямых расходов, связанных с использованием более дорогой терапии, и непрямых расходов, связанных с развитием артропатии и возникновением тяжелых кровотечений).

Заключение

На сегодняшний день, ИИТ является единственным методом эрадикации ингибитора. Это сложное лечение, как для взрослых пациентов, так и для детей и их родителей. Тем не менее, важно помнить, что оптимальным методом терапии пациентов с гемофилией является использование препаратов дефицитных факторов свертывания крови. ИИТ позволяет полностью уничтожить ингибитор, в результате пациент получает возможность вернуться к наилучшему лечению.

Д-р Мария Элиза Манкузо
Д-р Елена Сантагустино, центр тромбоза и гемостаза "Angelo Bianchi Bonomi"
IRCSS Ospedale Maggiore, Милан, Италия

Литература [показать]

1. Ehrenforth Set al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in haemophiliacs. Lancet 1992; 339:594-8.
2. Schwartz RS et al. Human recombinant DNA-derived antihaemophilic factor (factor VIII) in the treatment of haemophilia A. N Englj Med 1990; 323:1800-5.
3. Bray CL et al. A multicenter study of recombinant factor VIII (recombinate): safety, efficacy and inhibitor risk in previously untreated individuals with hemophilia A. The Recombinate Study Group. Blood 1994; 83:2428-35.
4. Lusher JM et al. A four-year update of safety and efficacy of an albumin-free formulated B-domain deleted factor VIII (BED rFVIII, rVIIISQ) in previously untreated severe hemophilia A patients. Thromb Haemost 1999; 82:1493.
5. Ljung R et al. Haemophilia B mutations in Sweden: a population-based study of mutational heterogeneity. BrJ Haematol 2001; 113:81-6.
6. Wight et al. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9:418-35.
7. Addiego j et al. Frequency of inhibitor development in haemophiliacs treated with low-purity factor VIII. The Lancet 1993; 342:462-4
8. DeBiasi R et al. Incidence of factor VIII inhibitor development in hemophilia A patients treated with less pure plasma derived concentrates. Thromb Haemost 1994; 71:544-7
9. Lusher JM et al. Recombinant factor VIII for the treatment of previously untreated patients with hemophilia A. Safety, efficacy, and development of inhibitors. Kogenate Previously Untreated Patients Study Croup. N Englj Med 1993; 328:453-9.
10. Moreau A et al. Antibodies to the FVIII light chain that neutralize FVIII procoagu-lant activity are present in plasma of nonresponder patients with severe hemophilia A and in normal polyclonal human IgC. Blood 2000; 95:3435-41.
11. Scandella DH. Properties of anti-factor VIII antibodies in hemophilia A patients. Semin Thromb Haemost 2000; 26:137-42.
12. Spiegel PC et al. Structure of a factor VIII C2 domain-immunoglobulin C4k Fab complex: identification of an inhibitory antibody epitome on the surface of factor VIII. Blood 2001; 98:13-9.
13. Lacroix-Desmazes S et al. Factor VIII inhibitor with catalytic activity towards factor VIII. Haematologica 2000; 85 (Suppl):89-92.
14. Kasper CK et al. Proceedings: a more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh 1975; 34:612.
15. Verbruggen B et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995; 73:247-51.
16. Astermark j et al. The Malmo International Brother Study (MIBS): further support for genetic predisposition to inhibitor development in hemophilia patients, Haemophilia 2001; 7:267-72.
17. Cox-Cill J. The role of genetics in inhibitor formation. Thromb Haemost 1999; 82:500-4.
18. Gill FM et al. The natural history of factor VIII inhibitors in patients with hemophilia A. Prog Clin Biol Res 1984; 150:19-29.
19. Addiego JE et al. Increased frequency of inhibitors in African American hemophilia A patients. Blood 1994; 1 (Suppl):239a.
20. Aledort LM et al. Inhibitors occur more frequently in African-American and Latino haemophiliacs. Haemophilia 1998; 4:68.
21. Kreuz W et al. Factor VIII inhibitors in patients with haemophilia A: epidemiology of inhibitor development and induction of immune tolerance for factor VIII. Semin Thromb Haemost 1995; 21:382-9.
22. Scharrer I et al. Incidence of inhibitors in haemophiliacs. A review of the literature. Blood Coagul Fibrinolysis 1993; 4:753-8.
23. Oldenburg et al. Environmental and genetic factors influencing inhibitor development. Semin Hematol 2004; 41 (Suppl l):82-8.
24. Aly AM et al. Histocompatibility antigen patterns in haemophilic patients with factor VIII antibodies. BrJ Haematoll 990; 76:238-241.
25. Lippert LE et al. Relationship of major histocompatibility complex class II genes to inhibitor antibody formation in haemophilia A. Thromb Haemost 1990; 64:564-8.
26. Hay CR et al. HLA class II profile: a weak determinant of factor VIII inhibitor development in severe haemophilia A. UKHCDO Inhibitor Working Party. Thromb Haemost 1997; 77:234-7.
27. Oldenburg J etal. HLA genotype of patients with severe haemophilia A due to intron 22 inversion with and without inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1997:77:238-42.
28. Lorenzo Jl et al. Factor VIII and Factor IX inhibitors in haemophiliacs. Lancet 1992; 339:1550-1.
29. Cuerois C et al, Incidence of factor VIII inhibitor development in severe hemophilia A patients treated only with one brand of highly purified plasma-derived concentrate. Trhomb Haemost 1995; 73:215-8.
30. Schimpf et al. Zero incidence of inhibitors in previously untreated patients who received intermediate purity factor VIII concentrate or factor IX complex. Thromb Haemost 1995; 73:553-5.
31. Lusher J et al. Human recombinant DNA-derived antihemophilic factor in the treatment of previously untreated patients with hemophilia A: final report on a hallmark clinical investigation. J Thromb Haemost 2004; 2:574-83.
32. Lusher J et al. The safety and efficacy of B-domain deleted recombinant factor VIII concentrate in patients with severe haemophilia A. Haemophilia 2003; 9:38-49.
33. Scharrer I et al. Incidence of inhibitors in haemophilia A patients - a review of recent studies of recombinant and plasma-derived factor VIII concentrates. Haemophilia 1999; 5:145-54.
34. Lusher J et al. Recombinant FVIII (Kogenate) treatment of previously untreated patients (PUPs) with hemophilia A. Update of safety, efficacy and inhibitor development after seven study years. Abstract n. PD-664. Thromb Haemost 1997; (Suppl):162.
35. Cruppo R et al. Safety and immunogenicity of recombinant factor VIII (Recombinate) in previously untreated patients (PUPs). A 7.3 year update. Abstract n. 291. Haemophilia; 4:228.
36. Sultan Y and the French Hemophilia Study Croup. Prevalence of inhibitors in a population of 3435 hemophilia patients in France. Thromb Haemost 1992; 67:600-2.
37. Scharrer I et al. Lack of evidence for increased inhibitor incidence in patients switched from plasma-derived to recombinant factor VIII. Haemophilia 2001; 7:346-8.
38. Giles et al. Surveillance for factor VIII inhibitor development in the Canadian hemophilia A population following the widespread introduction of recombinant factor VIII replacement therapy. Transfus Scie 1998; 19:139-48.
39. Rosendaal FR et al. A sudden increase in factor VIII inhibitor development in multitransfused haemophilia A patients in the Netherlands. Blood 1993; 81:2180-6.
40. Peerlinck K et al. A higher than expected incidence of factor VIII inhibitors in multitransfused haemophilia A patients treated with an intermediate purity pasteurized factor VIII concentrate. Thromb Haemost 1993; 69:115-8.
41. Peerlinck K et al. Factor VIII inhibitors in previously treated haemophilia A patients with a double-virus inactivated plasma derived factor VIII concentrate. Thromb Haemost 1997; 77:80-6.
42. White C et al. Recommendation of the Scientific Subcommittee on Factor VIII and Factor IX of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85:560.
43. Santagostino E et al. Guidelines on replacement therapy for haemophilia and inherited coagulation disorders in Italy. Haemophilia 2000; 6:1-10.
44. Brackmann HH et al. Massive factor VIII infusion in a haemophilic with factor VIII inhibitor, high responder (letter). Lancet 1977; 2 (8044):933.
45. Van Leeuwen EF et al. Disappearance of factor VIII:C antibodies in patients with haemophilia upon frequent administration of factor VIII in intermediate or low dose. BrJ Haematol 1986; 64:291-7.
46. Nilsson IM et al. Induction of immune tolerance in patients with hemophilia and antibodies to factor VIII by combined treatment with intravenous IgC, cyclophosphamideand factor VIII. N EnglJ Med 1988; 318:947-50.
47. Gruppo RA et al. Induction of immune tolerance in patients with hemophilia A and inhibitors. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992; 14:82-7.
48. Mauser-Bunschoten EP et al. Low dose immune tolerance induction in hemophilia A patients with inhibitors. Blood 1995; 86 (3):983-8.
49. Kreuz W et al. Immune tolerance therapy in paediatric hemophiliacs with factor VIII inhibitors: 14 years follow-up. Haemophilia 1995; 1:24-32.
50. Oldenburg et al. Induction of immune tolerance in haemophilia A inhibitor patients by the "Bonn Protocol": predictive parameter for therapy duration and outcome. Vox Sang 1999; 77(1 ):49-54.
51. Rocino A et al. Successful immune tolerance treatment with monoclonal or recombinant factor VIII concentrates in high responding inhibitor patients. Vox Sang 1999; 77 (l):65-9.
52. Mariani C et al. Immune tolerance in hemophilia. Principal results from the international registry. Thromb Haemost 1994; 72 (l):155-8.
53. Lenk H et al. The German Natl. Immune Tolerance Registry, 1997 Update. Vox Sang 1999; 77 (1):28-30.
54. DiMichele DM et al. The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes, outcome predictors. Thromb Haemost 2002; 87:52-7.
55. Kroner B Comparison of the International Immune Tolerance Registry and the North American Immune Tolerance Registry. Vox Sang 1999; 77 (1 ):33-7.
56. Brackmann HH et al. Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors - twenty years' "Bonn protocol". Vox Sang 1996; 70 (Suppl 1 ):30-5.
57. Berntorp E et al. Immune tolerance and the immune modulation protocol. Vox Sang 1996; 70 (Suppl 1):36-41.
58. Berntorp E et al. Malmo protocol update. Haematologica 2000; 85 (Suppl 10):48-51.
59. Mariani C et al. Immune tolerance in hemophilia with factor VIII inhibitors: predictors of success. Haematologica 2001; 86:1186-93.
60. Brackmann HH Induced immune tolerance in factor VIII inhibitor patients. Prog ClinBiol Res 1984; 150:181-95.
61. Ewing NP et al. Induction of immune tolerance to factor VIII in hemophiliacs with inhibitors. JAMA 1988; 259:65-8.
62. Nilsson IM et al. Induction of split tolerance and clinical cure in high responding hemophiliacs with factor IX antibodies. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83:9169-73.
63. Shima M et al. Common inhibitory effect of human anti-C2 domain inhibitor alloantibodies on FVIII binding to von Willebrand factor. BrJ Haematol 1995; 91:714-21.
64. Gensana N. et al. Influence of von Willebrand factor on the reactivity of human factor VIII inhibitors with FVIII. Haemophilia 2001; 7:369-74.
65. Rocino A et al. Immune tolerance induction in haemophilia A patients with high-responding inhibitors to factor VIII: experience at a single institution. Haemophilia 2001; 7:1-38.
66. Battle J et al. Induction of immune tolerance with recombinant factor VIII in haemophilia A patients with inhibitors. Haemophilia 1999; 5:431-5.
67. DiMichele DM et al Higher immune tolerance (IT) success rate with monoclonal FVIII (mFVIII) when compared to recombinant (rFVIII): an analysis of the North American Immune Tolerance Registry (NAITR). Blood 2000; 96:266a.
68. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the UK haemophilia centre doctors' organization (UKHCDO). BrJ Haematol 2000; 111:78-90.
69. Unuvar A et al. Immune tolerance induction in the treatment of paediatric haemophilia A patients with factor VIII inhibitors. Haemophilia 2000; 6:150-7.
70. Santagostino E et al. A prospective clinical trial of implantable central venous access in children with haemophilia. BrJ Haematol 1998; 102:1224-8.
71. Valentine LA et al. Central venous access devices in haemophilia. Haemophilia 2004; 10:134-46.
72. Santagostino E. et al. Long-term safety and feasibility of arteriovenous fistulae as vascular accesses in children with haemophilia: a prospective study. BrJ Haematol 2003; 123:502-6.
73. Cringeri A et al. Cost of care and quality of life for patients with hemophilia complicated by inhibitors: the COCIS Study Croup. Blood 2003; 102:2358-63.
74. Chang H et al. The impact of inhibitors on the cost of clotting factor replacement therapy in haemophilia A in Canada. Haemophilia 1999; 5:247-52.