начало:

Школа гемофилии (пособие по домашнему лечению взрослых и детей, больных гемофилией)

Что делать, если началось кровотечение?

Что такое ингибиторы и как их лечить?

Одним из самых грозных осложнений заместительной терапии у больных гемофилией является развитие антител, направленных против фактора VIII или IX, в результате чего терапия антигемофильными препаратами становится неэффективной. Антитела блокируют прокоагулянтную активность фактора свертывания крови VIII/IХ и поэтому названы ингибиторами.

Частота ингибиторных форм составляет 5-30% у больных с тяжелой формой гемофилии А и 2,5-16% с тяжелой формой гемофилии В. Вырабатываемые у больных гемофилией антитела, являются аллоантителами и относятся к иммуноглобулину С.

Обычно ингибиторы появляются у больных гемофилией в раннем детском возрасте, после первых 20 дней введения препаратов фактора VIII/IХ, однако и в течение 200 дней введения вероятность развития ингибитора велика. Следует помнить, что угроза развития ингибитора у больных с тяжелой формой гемофилии А остается на протяжении всей жизни. Ингибиторы могут возникать на любой антигемофильный продукт (свежезамороженная плазма, криопреципитат, плазматические и рекомбинантные концентраты Факторов VIII/IХ).

Выявлены генетические факторы, влияющие на выработку ингибиторов (тяжесть гемофилии, тип мутации, раса, наследственный анамнез развития ингибитора, НLА генотип) и негенетические, то есть факторы не связанные с наследственностью (возраст первого введения ФVIII/IХ, интенсивность лечения - профилактическое/по необходимости, длительность применения VIII/IХ, частые переходы на другие продукты).

Появление ингибитора к Факторам VIII/IХ отягощает прогноз заболевания, кровотечения становятся профузными, сочетанными, рано развиваются тяжелая артропатия и инвалидность.

Титр антител может заметно варьировать от случая к случаю и даже от времени ко времени у одного и того же больного. Через 8-10 дней после трансфузии компонентов или препаратов крови у большинства пациентов наблюдается значительное повышение уровня антител, однако обычно через 4-8 месяцев он возвращается к исходному. Длительность циркуляции ингибитора составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. Увеличение частоты и количества, вводимых препаратов крови больному с ингибиторной формой гемофилии, приводит не только к неэффективности проводимой терапии, но и к усилению кровотечений после их введения, возникают, так называемые парадоксальные кровотечения.

Наличие ингибитора в крови подтверждается специфическим коагулогическим исследованием, называемым Бетезда тестом, единица измерения - Бетезда единица (БЕ). В настоящее время для определения титра ингибитора используют более чувствительный Бетезда метод в модификации Нимеген. Чем больше концентрация ингибитора в крови, тем больше количество Бетезда единиц.

Пациенты, которые имеют титр ингибитора от 0,6 до 5 БЕ, являются "низко-реагирующими" или с низким ответом, а те у которых свыше 5 БЕ считаются "высокореагирующими" или с высоким ответом. Определение возможного ингибитора является обязательным:

1. у каждого больного независимо от степени тяжести заболевания перед началом и в процессе лечения,
2. больным с тяжелой и среднетяжелой формой заболевания не менее 1 раза в год при диспансерном наблюдении,
3. у каждого больного независимо от степени тяжести заболевания перед проведением оперативных вмешательств и удалением зубов,
4. при отсутствии эффекта от проводимой заместительной терапии в адекватных дозах,
5. при отсутствии подъема уровня дефицитного фактора у пациента после введения расчетных доз концентратов Факторов VIII/IХ,
6. при наличии в анамнезе ингибитора к факторам свертывания крови VIII/IХ.

Виды лечения, применяемые при ингибиторной форме гемофилии:

1. Заместительная терапия концентратами Факторов VIII/IХ, болюсное/непрерывное введение
2. Применение препаратов с "шунтирующим" механизмом действия, которые обеспечивают гемостаз в обход действия Факторов VIII/IХ.
   • концентраты протромбинового комплекса (КПК). В РФ зарегистрирован препарат Уман Комплекс (Кедрион, Италия)
   • активированные концентраты протромбинового комплекса (аКПК) - Фейба (Бакстер, США). Активные компоненты Фейбы ФХа в комбинации с протромбином и следовыми количествами ФIХа и ФVIIа образуют тромбин в комлексе с ФVа, 2-х валентным кальцием и протромбиназой,
   • рекомбинантный активированный ФVII (рФVIIa) - Ново Сэвен (НовоНордикс, Дания).

     Механизм до конца не изучен. рФVIIa содействует увеличению формирования комплексов рФVIIa/тканевой фактор для продуктивной генерации тромбина; связывается с поверхностью активированных тромбоцитов и напрямую активирует ФХ (независимо от присутствия ФVIII/IХ) на поверхности мембран тромбоцитов; активирует ингибитор фибринолиза, активируемого тромбином (ТАFI), таким образом, сводя к минимуму ранний фибринолиз

3. плазмаферез/иммуноадсорбция + высокие дозы ФVIII/IХ
4. применение свиного ФVIII - снят с производства, проводятся клинические испытания свиного рекомбинантного ФVIII (Октаген, США)
5. введение внутривенного иммуноголобулина G
6. различные виды иммуносупресии и иммунодепрессии
7. индукция иммунной толерантности

Лечение больных с ингибиторной формой гемофилии имеет двойную цель:

1. остановить тяжелые случаи острых кровотечений, подготовить больного к необходимому оперативному вмешательству и обеспечит трансфузионное пособие во время и после операции
2. вывести ингибитор - вызвать иммунную толерантность, или, по меньшей мере, перевести больного из состояния высокого ответа, в состояние низкого ответа.

Тактика остановки кровотечения у больных ингибиторной формы гемофилии во многом зависит от уровня ответа.

Пациенты с низким ответом (титр ингибитора от 0,6 до 5 БЕ) характеризуются: практически отсутствием анамнестической реакции небольшим количеством осложнений недорогой стоимостью лечения у ряда пациентов более эффективна терапия концентратами ФVIII/IХ, чем "шунтирующими" препаратами. Данный вид терапии является методом выбора у этой группы пациентов. Лечение: введение больших доз концентратов ФVIII/IХ в 2-3 раза выше расчетных как для остановки кровотечений, так и при операциях. Дозу подбирают эмпирически, чтобы полностью нейтрализовать ингибитор, а затем поддерживают концентрацию ФVIII/IХ в крови больного на заданном уровне в течение требуемого срока. У ряда больных при таком лечении через одну - две недели может резко повыситься титр ингибитора. Остановка массивных кровотечений НовоСэвен - 90 мкг/кг массы тела через 2-3 часа до остановки кровотечения Фейба -75-100 МЕ/кг массы тела через 8-12 часов до остановки кровотечения

Пациенты с высоким ответом (титр ингибитора выше 5БЕ) характеризуются: увеличением смертности, большим числом осложнений, трудно контролируемым гемостазом, невозможностью применения концентратов ФУ1Н/1Х, уменьшением возможности хирургического лечения, высокой стоимостью лечения. Лечение: НовоСэвен - 90 мкг/кг массы тела через 2-3 часа до остановки кровотечения, Фейба - 75-100 ед/кг массы тела через 8-12 часов до остановки кровотечения, внутривенный иммуноголобулина G - 0,4 мг/кг массы тела/сутки в течение 5 суток различные виды иммуносупресии (гормонотерапия, цитостатики) Свинной ФVIII не производится. Проводятся клинические испытания рекомбинантного свинного ФVIII. проведение терапии индукции иммунной толерантности

Для достижения иммунной толерантности разработаны лечебные протоколы: высокодозный Боннский протокол, Мальмо протокол, низкодозный протокол Ван Кревелда, и промежуточные протоколы.

Высокодозный Боннский протокол включен в Протокол ведения больных. Гемофилия., утвержденный заместителем министра здравоохранения и социального развития РФ В.И. Стародубовым 30 декабря 2005 года.

Согласно Боннскому протоколу:

• пациенты с низким уровнем ответа получают ФVIII в дозе 50-100 МЕ/кг массы тела ежедневно или раз в два дня;
• пациенты с высоким уровнем ответа получают ФVIII в дозе 100-150 МЕ/ кг массы тела через 12 часов.

  Для остановки возникающих кровотечений применяется аКПК Фейба Бакстер, США - 50-100 ед/кг массы тела через 8-12 часов или рФVIIа, НовоСэвен НовоНордикс, Дания из расчета 90 мкг/кг массы тела через 2-3 часа.

Критериями эффективности лечения для Боннского протокола являются: отсутствие ингибитора в двух исследованиях, нормализация показателей восстановления и периода полужизни Фактора VIII, в дальнейшем отсутствие выработки ингибитора в течение 6 месяцев при проведении профилактического лечения.

Для достижения иммунной толерантности могут использоваться как высокоочищенные концентраты ФVIII, плазматические и рекомбинантные, так и концентраты ФVIII стабилизированные фактором Виллебранда (фВ). Современные данные подтверждают большую эффективность при использования концентратов ФVIII, содержащих фВ в индукции иммунной толерантности, чем высокоочищеных концентратов ФVIII, плазматических и рекомбинантных.

С октября 2005 года по инициативе компании "Октафарма" в Российской Федерации стал реализовываться проект по проведению больным с ингибиторной формой гемофилии А терапии индукции иммунной толерантности (ИИТ) с подобранной для больного серией концентрата ФVIII стабилизированного ФВ - "Октаната". В проекте принимают участие 4 федеральных и городских центров по лечению гемофилии из Кирова, Москвы и Санкт-Петербурга. Первый пациентначал лечение 11.01.2006 г. в гемофильном центре Измайловской детской больницы г. Москвы. В настоящее время в РФ проходят лечение ИИТ 16 пациентов.

Татьяна Андреевна Андреева, к.м.н.,
руководитель Республиканского Центра
по лечению больных гемофилией,
Санкт-Петербург.

продолжение: Лучшее лечение это профилактика