О.Г. КРИВОШЕЕВ,
доцент кафедры терапии и профессиональных заболеваний
ММА им. И.М. Сеченова, кандидат медицинских наук

Термином "узелковый полиартериит" (УП) принято обозначать острый или подострый системный васкулит с преимущественным поражением артерий среднего калибра, клинически проявляющийся быстро прогрессирующим воспалительным и ишемическим поражением мягких тканей и внутренних органов.

Чрезвычайно характерна ассоциация болезни с инфекцией вирусом гепатита В (HBV), хотя частота такой ассоциации неодинакова в разных регионах. В настоящее время HBV-ассоциированный УП рассматривается как казуистически редкое заболевание в странах с общим низким уровнем инфицированности населения HBV, например в США (за исключением Аляски). Во Франции частота HBV-ассоциированного УП по отношению ко всем зарегистрированным случаям этого системного васкулита за последние 20 лет снизилась с 34 до 8%, что связывают с активно проводимой вакцинацией населения против HBV-инфек-ции. Между тем в странах Азии, на Аляске и в России, где общая распространенность HBV-инфекции остается высокой, по-прежнему большинство случаев УП связано с инфицированием HBV. Так, по данным Е.Н. Семенковой (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, г. Москва), в России маркеры HBV-инфекции определяются у 78% больных УП.

Болеют преимущественно лица молодого и среднего возраста, хотя иногда болезнь может развиваться и у пожилых; мужчины заболевают приблизительно вдвое чаще, чем женщины. Важнейшими клиническими проявлениями являются быстро прогрессирующая потеря массы тела (до 25—30 кг за 1—2 месяца) с нередким развитием далеко зашедшей кахексии, а также лихорадка, астения, артралгии и миалгии. Более специфическим, однако весьма редким признаком является поражение кожи и подкожной клетчатки с появлением характерных болезненных узелков (в их основе лежат аневризмы подкожных артерий), которые и дали название этой болезни.

Однако в настоящее время кожные узелки обнаруживаются лишь у очень малого числа больных УП; как правило, они локализуются в области икроножных мышц, реже — в области мышц предплечий. Напротив, чрезвычайно частым признаком, возникающим у подавляющего большинства больных, является поражение периферической нервной системы — множественный асимметричный неврит с преобладанием моторных нарушений. Неврит связан с ишемическим поражением отдельных нервных стволов, обусловленным васкулитом vasa nervorum. Нередко на начальных этапах болезни неврит выходит на первый план в клинической картине, вызывая сильную боль (иногда требующую назначения наркотических анальгетиков) и обусловливая многообразные нарушения двигательной функции, а также трофические поражения мышц и кожи. Наиболее типично вовлечение в процесс n. radialis, n. medianus, n. ulnaris, n. peroneus profundus, n. peroneus supeificialis, n. tibialis. В случаях поражения нервных стволов верхних конечностей, как правило, возникает выраженная атрофия мышц в области thenar и hypothenar, а также межостных мышц. Чрезвычайно важной клинической чертой является асимметричный характер поражения (например, изолированный неврит лучевого нерва левой руки в сочетании с поражением локтевого или срединного нерва правой), что позволяет отличить множественный неврит, обусловленный системным васкулитом, от симметричной периферической нейропатии по типу "носков" и "перчаток", часто развивающейся у больных сахарным диабетом или висцеральным алкоголизмом. Кроме того, для диабетической или алкогольной периферической нейропатии не характерны двигательные нарушения, тогда как периферический неврит в рамках УП почти неизменно вызывает моторные дисфункции. В более легких случаях речь может идти о нарушениях походки ("степпаж", "конская стопа"), слабости и нарушении координации движений пальцев рук с частичной утратой способности к самообслуживанию. В более тяжелых случаях возможен полный периферический тетрапарез. У малого числа больных возможно также поражение центральной нервной системы с вариабельной клинической картиной (неврологические дефицитарные нарушения, иногда деменция).

Среди висцеральных поражений наиболее частым является поражение почек — ишемическая нефропатия с тяжелой артериальной гипертензией, нередко злокачественной, осложняющейся кровоизлияниями в сетчатку глаза и развитием слепоты, а также эпизодами острой левожелудочковой недостаточности с сердечной астмой и отеком легких. Часто наблюдается быстро прогрессирующее нарушение азотвыделительной функции почек. Как следствие, необходимость в проведении программного гемодиализа может возникнуть уже в течение первого года после начала болезни. Протеинурия, как правило, бывает незначительной, и нефротический синдром не развивается, хотя в отдельных наблюдениях все же отмечалось появление массивной протеинурии, генез которой, даже в тех редких случаях, когда проводилось морфологическое исследование почечной ткани, оставался неясен. Возможен разрыв аневризм внутрипочечных сосудов с массивным кровотечением, образованием обширных паранефральных гематом, требующих экстренного хирургического вмешательства. Более редким, но весьма характерным проявлением болезни являются орхит и эпидидимит. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется, как правило, абдоминалгиями с характерным усилением после приема пищи, в основе которых лежат ишемический энтерит и колит. Возможны перфорации кишечной стенки, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит и другие хирургические осложнения. Прогноз болезни при наличии абдоминальных осложнений всегда является серьезным; во многих случаях даже своевременно проведенное оперативное лечение не предотвращает смерть пациентов. У некоторых больных наблюдается поражение сердца, часто тяжелое, связанное со злокачественной артериальной гипертензией и(или) коронаритом. Возможно появление стенокардии, развитие острых коронарных синдромов, в т.ч. тяжелого, нередко фатального, инфаркта миокарда. Дифференциальная диагностика коронарита, обусловленного УП, и коронарного атеросклероза во многих ситуациях представляет собой чрезвычайно трудную терапевтическую задачу, в решении которой, к сожалению, не всегда помогают даже такие высокоточные инвазивные исследования, как контрастная коронарография. Особенностью клинического течения HBV-ассоциированного УП является крайне редкое поражение легких.

Болезнь развивается всегда остро или подостро; первично хронические варианты течения не характерны. В случаях когда удавалось выявить источник инфекции и ориентировочное время инфицирования, оказывалось, что УП развивался в срок не позднее шести месяцев с момента развития инфекции. Первыми, как правило, появляются неспецифические признаки: похудение, лихорадка, астения, миалгии и артралгии. В течение последующих нескольких недель присоединяются множественный асимметричный неврит и(или) характерные висцеральные поражения.

По данным французских исследователей, для HBV-ассоциированного УП характерна достоверно более высокая смертность больных в течение первого года болезни. В последующие годы показатели выживаемости в группе больных с наличием HBV-инфекции также оставались худшими, чем в группе больных УП без HBV-инфекции, однако различия утрачивали статистическую достоверность. Прогностически неблагоприятными считают следующие пять факторов: протеинурию свыше 1 г в сутки; почечную недостаточность с уровнем креатинина сыворотки крови выше 1,6 мг/дл (140 мкмоль/л); поражение сердца; тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта (за исключением аппендицита или холецистита); поражение центральной нервной системы. В отсутствие названных факторов пятилетняя смертность не превышает 12%. При наличии одного фактора риска этот показатель возрастает до 26%. При сочетании двух факторов и более смертность больных за пять лет достигает 46%. Поздние рецидивы болезни возникают редко (с частотой не более 10%). Главными причинами смерти больных УП бывают осложнения злокачественной артериальной гипертензии, в первую очередь острые нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность, а также прогрессирующая почечная недостаточность, мультивисцеральные поражения и хирургические осложнения ишемического энтерита и колита. В ряде случаев неблагоприятный исход может быть связан с инфарктом миокарда, возникающим как осложнение коронарита. Бактериальные инфекции (пневмония, сепсис и др.) возникают редко и в отличие от гранулематоза Вегенера при УП практически никогда не становятся причиной смерти больных.

Диагностика HBV-ассоциированного УП, как и диагностика УП в целом, основывается на оценке клинической картины болезни и дополняется результатами ангиографического исследования и биопсии пораженных тканей (чаще всего проводится биопсия кожно-мышечного лоскута, биопсия n. suralis, реже — биопсия почки). Патогномоничным ангиографическим признаком болезни являются аневризмы артерий среднего калибра, в первую очередь висцеральных ветвей брюшной аорты, а также отсутствие контрастирования дистальных сегментов внутриорганных артерий и артериол (так называемый симптом обгоревшего дерева). В последние годы вместо ангиографического исследования, противопоказанного при наличии почечной недостаточности, нередко применяется ультразвуковая диагностика — цветное дуплексное картирование сосудов, однако диагностическая ценность этого неинвазивного метода (в сравнении с традиционной ангиографией) пока не установлена. При морфологическом исследовании выявляется интрамуральная и периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация артерий мышечного типа и артериол, иногда с примесью гранулоцитов; характерным признаком также является фибриноидный некроз стенки сосуда, что позволяет относить УП к числу так называемых некротизируюших васкулитов. Обнаружение у пациентов с клинической картиной УП маркеров HBV-инфекции рассматривается как самостоятельный важный критерий диагноза, позволяющий в части случаев обойтись без проведения инвазивных диагностических процедур. Такой подход, однако, не применим к сравнительно редкому HCV-ассоциированному УП, трудно отличимому от криоглобулинемического васкулита и требующему по этой причине обязательной морфологической и(или) ангиографической верификации.

Лечение УП представляет трудную задачу. В настоящее время нет научных доказательств преимуществ того или иного терапевтического подхода, которые были бы получены в соответствии с современными стандартами — в контролированных клинических испытаниях. Причиной отсутствия таких работ является большая редкость заболевания в Северной Америке и Западой Европе (где вообще низок уровень заболеваемости гепатитом В), а также проблемы стандартизации протокола лечения. В связи с характерным для УП быстрым темпом прогрессирования разные пациенты, в зависимости от сроков установления диагноза, к моменту начала лечения оказываются в заведомо неравных условиях, что диктует необходимость выработки индивидуального терапевтического плана для каждого больного. Кроме того, поскольку УП остается тяжелой болезнью с высокой частотой серьезных осложнений и нередко плохим прогнозом, слепая рандомизация больных сопряжена с рядом труднопреодолимых этических проблем. По этим причинам тактика лечения УП основывается главным образом на эмпирическом опыте, полученном специалистами в отдельных центрах.

HBV-ассоциированный УП стал первым системным воспалительным заболеванием, при котором была доказана этиологическая связь болезни с инфекционным агентом. Однако уже задолго до этого открытия, сделанного в начале 70-х гг. XX века, УП был хорошо известен как воспалительное заболевание, в патогенезе которого значительную роль играют иммунные комплексы. В связи с этим вполне логично, что в лечении УП, как и других системных воспалительных заболеваний, с конца 50-х гг. XX века использовались глюкокортикостероиды (ГКС), а несколько поздее — комбинация ГКС с цитостатическими иммуносупрессантами. Такой подход к лечению УП, в т.ч. и ассоциированного с HBV-инфекцией, доказал свою правомочность, поскольку позволил значительно снизить смертность при этом заболевании. Так, если в наиболее ранних сериях наблюдений, где проводилось лишь симптоматическое лечение, выживаемость больных находилась в пределах от 8 до 13%, то в результате активной иммуносупрессивной терапии этот показатель, по данным ряда авторов, повысился до 70—75%.

Тем не менее с того времени, как была установлена инфекционная природа УП, классическая иммуносупрессивная терапия, основанная на концепции аутоиммунного генеза болезни, стала представляться менее оправданной. Имеются достаточно убедительные данные, свидетельствующие о том, что длительная иммуносупрессия способствует более активной репликации HBV. На этом основании было высказано предположение, что непрерывно возрастающая вирусная нагрузка в условиях продолжительной иммуносупрессивной терапии увеличивает риск поздних осложнений HBV-ассоциированного УП (в частности, повышает вероятность развития цирроза печени), что, несмотря на первоначально кажущуюся эффективность такого лечения, делает его стратегически невыигрышным.

В начале 80-х гг. XX века французские исследователи предприняли первые попытки лечения HBV-ассоциированного УП без использования иммуносупрессивных препаратов. С этой целью в качестве главного метода лечения был использован плазмаферез. Обменное переливание плазмы, цель которого - удаление из кровотока избытка циркулирующих иммунных комплексов и провоспалительных медиаторов, является единственным доступным средством коррекции активного воспалительного процесса без прямого подавления функции иммунокомпетентных клеток и, следовательно, без угрозы потенцирования вирусной репликации. Авторы получили обнадеживающие результаты такого терапевтического подхода: у значительного числа больных HBV-ассоциированным УП в результате монотерапии сеансами плазмафереза было отмечено отчетливое клиническое улучшение состояния, и приблизительно в трети наблюдений была зафиксирована спонтанная сероконверсия HBsAg (исчезновение HBsAg и образование HBsAb), причем у некоторых больных сероконверсия возникала отсроченно — через год и более после завершения курса лечения. Возможность спонтанной сероконверсии авторы объясняют тем фактом, что в подавляющем большинстве случаев УП развивается как особая форма острой HBV-инфекции (своеобразный аналог преджелтушной стадии острого гепатита В), когда собственная иммунная система сохраняет достаточный потенциал для ограничения репликации вируса — при условии отказа от медикаментозной иммуносупрессии. Необходимо, однако, отметить, что уже в этих ранних исследованиях стала очевидной проблема сравнения результатов разных методов лечения, поскольку авторы использовали строгие критерии включения и исключения при формировании группы больных, которым была предложена монотерапия сеансами плазмафереза, наиболее тяжелые пациенты не вошли в эту группу.

Последовательным продолжением стратегии отказа от продолжительной иммуносупрессивной терапии HBV-ассоциированного УП стало предложение комбинировать проведение сеансов плазмафереза с назначением противовирусных средств. Начиная с середины 80-х гг. XX века для лечения УП, ассоциированного с HBV-инфекцией, стали применять видарабин, позже интерферон-α_2β, фамцикловир и в последние годы ламивудин. Как уже отмечено, до настоящего времени не опубликовано ни одного контролированного клинического исследования, в котором эффективность противовирусной терапии HBV-ассоциированного УП оценивалась бы в сравнении с традиционным иммуносупрессивным подходом к лечению. Тем не менее французские авторы, применяя для лечения таких пациентов названные противовирусные средства, неизменно получали хорошие результаты лечения с высокой частотой клинического улучшения, а также сероконверсии HBeAg (исчезновение HBeAg, образование НВеАЬ) и HBsAg. Используя для сравнения исторический контроль — больных HBV-ассоциированным УП, которым в период до 1985 г. проводилось лишь иммуносупрессивное лечение, — авторы приходят к заключению о значительном преимуществе противовирусной терапии. Так, десятилетняя выживаемость в группе больных, получавших противовирусное лечение, превысила 80%, а сероконверсия HBsAg наблюдалась более чем в 50% случаев.

В то же время оказалось, что применение интерферона-α в комплексном лечении HBV-ассоциированного УП не всегда безопасно: в ряде наблюдений были отмечены парадоксальные реакции обострения болезни с нарастанием активности воспалительных реакций и усугублением тех или иных проявлений васкулита сразу же вслед за назначением интерферона-α, что вынуждало прекращать противовирусное лечение и возобновлять активную иммуносупрессивную терапию. Описано также развитие УП de novo после назначения интерферона-α больному с хроническим гепатитом С. Механизм таких нежелательных реакций в ответ на применение интерферона-α остается недостаточно ясен; наиболее вероятным их объяснением может быть неконтролируемая активация цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток. Угроза побочных явлений такого рода особенно велика при назначении интерферона-а больным с исходным поражением почек. В связи с этим некоторые авторы в подобных ситуациях отдают предпочтение противовирусным средствам, стимулирующее воздействие которых на иммунокомпетентные клетки выражено в меньшей степени, в частности, ламивудину. Предложенная в последние годы схема комбинированного иммуносупрессивного и противовирусного лечения HBV-ассоциированного УП с использованием ГКС, сеансов плазмафереза и ламивудина отражена в таблице.

Таблица. Лечение узелкового полиартериита, ассоциированного с HBV-инфекцией
Глюкокортикоиды	Плазмаферез	Противовирусная терапия
1—7-й день — преднизолон 1 мг/кг/сут 8-й день — преднизолон 0,5 мг/кг/сут, 9-й день — преднизолон 0,25 мг/кг/сут, далее — ежедневное уменьшение дозы наполовину. При тяжелых формах лечение целесообразно начинать с внутривенной инфузии метилпреднизолона по 1000 мг в течение трех дней (пульс-терапия)	1—3-я неделя — 3 сеанса плазмафереза в неделю. 4-я и 5-я неделя — 2 сеанса плазмафереза в неделю. 6-я неделя и до клинического выздоровления — 1 сеанс плазмафереза в неделю. Объем эксфузии — 60 мл/кг. Сеансы плазмафереза должны быть обязательно прекращены, если достигнута сероконверсия	С 7-го дня и до достижения сероконверсии (или в течение максимум 25 недель) — ламивудин 100 мг/сут в один прием вечером натощак, после сеансов плазмафереза. Доза должна быть скорректирована при наличии почечной недостаточности

Необходимо, однако, отметить, что рекомендуемое очень быстрое снижение дозы ГКС и их полная отмена возможны только при условии продолжения проведения полноценных сеансов плазмафереза. Если же по тем или иным причинам проведение плазмафереза с указанной частотой сеансов и(или) в необходимом объеме оказывается невозможным, может возникнуть необходимость в существенно более продолжительном применении высоких доз ГКС и в вынужденно более медленном темпе их отмены. Остается недостаточно ясным вопрос о возможности использования цитостатиков в начале лечения. По-видимому, назначение цитостатиков, прежде всего циклофосфамида, несмотря на все указанные выше нежелательные последствия их применения, все же может быть оправдано в отдельных ситуациях, когда речь идет об особенно тяжелом течении васкулита с висцеральными поражениями, представляющими непосредственную угрозу для жизни пациента.

Об эффективности терапии свидетельствуют улучшение общего состояния больного, уменьшение выраженности и исчезновение клинических проявлений болезни, нормализация острофазовых показателей, нормализация или стабилизация функции почек. Вирусологическая ремиссия оценивается по исчезновению из сыворотки крови дезоксирибонуклеиновой кислоты HBV, сероконверсии HBeAg.

Осложнения могут быть связаны как с иммуносупрессивной терапией, так и с противовирусным лечением, а также с проведением плазмафереза. Назначение ГКС и циклофосфамида способствует усилению репликации HBV и может быть причиной хронизации инфекции с развитием впоследствии прогрессирующего поражения печени. Возможно также тромбогенное действие высоких доз ГКС, способное провоцировать развитие острых сосудистых катастроф. Этому способствует неадекватный контроль объема циркулирующей крови с развитием гиповолемии и гемоконцентрации при проведении сеансов плазмафереза. Многократные трансфузии донорской плазмы после сеансов плазмафереза создают угрозу коинфекции другими вирусами, в т.ч. вирусом гепатита D. С применением ламивудина может быть связано развитие интерстициального нефрита, дополнительно усугубляющего поражение почек. Использование ламивудина без комбинации с другими противовирусными препаратами способно через несколько месяцев или лет индуцировать мутацию HBV с развитием резистентности к лечению; в то же время острый характер болезни и короткий в большинстве случаев анамнез вирусной инфекции позволяют сократить продолжительность лечения и уменьшить вероятность такой мутации.

Помимо проблем, связанных с противовирусным лечением, существуют также нерешенные вопросы, касающиеся лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности у больных УП. Артериальная гипертензия наблюдается у 95% больных, в подавляющем большинстве случаев характеризуется стабильно высокими цифрами артериального давления (АД), а приблизительно в трети наблюдений имеет признаки злокачественного течения. Смертность больных от висцеральных осложнений, в той или иной степени связанных с артериальной гипертензией (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), в совокупности составляет до 56% от общего числа летальных исходов и опережает по частоте все прочие причины смерти.

Высокую частоту осложнений артериальной гипертензии и связанную с ними смертность можно объяснить несколькими причинами. Одной из главных причин является исключительно высокая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей главную роль в развитии гипертензии. Как было показано, у больных УП уровень ренина плазмы может быть повышен в 60 раз и более. В настоящее время известно, что активация этой гормональной системы помимо задержки натрия и воды (и, следовательно, развития артериальной гипертензии и гипергидратации) приводит к усилению процессов фиброза тканей и к торможению фибринолитической активности крови. Нельзя исключить, что именно гиперактивность ангиотензина и альдосте-рона лежит в основе чрезвычайно быстрого развития диффузных склеротических изменений в большинстве органов. Кроме того, острота развития высокой артериальной гипертензии в течение короткого отрезка времени существенно ограничивает возможности адаптации органов-мишеней к резкому повышению АД. Воспалительное поражение коронарных артерий с ишемией миокарда обусловливают нарушения как систолической, так и диастолической функции сердца и также ограничивают возможности адаптации левого желудочка к артериальной гипертензии. Уникальной чертой артериальной гипертензии при УП является тот факт, что резкое повышение АД происходит на фоне распространенного повреждения стенки периферических сосудов в большинстве органов либо вследствие активного воспаления, либо как результат склерозирования сосуда и формирования множественных аневризм. Наличие большого количества таких "слабых мест" в периферическом русле неизбежно приводит к высокой частоте локальных кровоизлияний во внутренних органах и к осложненному течению гипертензии даже в тех случаях, когда степень повышения АД относительно невелика.

Наиболее оправданным является назначение больным УП с артериальной гипертензией ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ). Положительные результаты такого лечения отмечены уже в ранних работах, опубликованных в 80-х гг. XX века, и подтверждены в более поздних сериях наблюдений. Однако потенциальной угрозой назначения ингибиторов АПФ больным с ишемическим поражением почек, хорошо известной в настоящее время среди больных ишемической болезнью почек атеросклеротического генеза, является возможность развития острой почечной недостаточности. Риск острой почечной недостаточности после назначения этих препаратов больным УП, подтвержденный по крайней мере в одном наблюдении исследователями из Китая, побудил многих клиницистов в последние годы отказываться от назначения этой группы средств. Но попытки лечения больных УП другими современными антигипертензивными препаратами, как правило, оказываются недостаточно эффективными и не позволяют избежать серьезных осложнений артериальной гипертензии. В отличие от атеросклеротического поражения почечных артерий, где во многих случаях существует возможность хирургической коррекции стенотического поражения, у больных УП альтернативы медикаментозному лечению не существует в связи с тем, что основными стенозированными артериями являются сосуды среднего калибра (сегментарные и дуговые артерии), ангиопластика которых технически невозможна. В связи с этим все же представляется целесообразным включать ингибиторы АПФ в схему антигипертензивной терапии, однако лечение должно проводиться при строгом мониторировании функции почек. Опыт лечения артериальной гипертензии у больных с патофизиологически сходным состоянием — склеродер-мическим почечным кризом — показывает, что возможное в первые дни после назначения ингибиторов АПФ незначительное повышение уровня креатинина сыворотки крови может быть преходящим, и функция почек способна постепенно нормализоваться по мере продолжения антигипертензивного лечения.

Принимая во внимание большую сложность терапии, необходимость быстрой и точной корректировки методов лечения и доз препаратов на фоне постоянного мониторинга функционального состояния жизненно важных органов, лечение больных УП целесообразно проводить в условиях крупных специализированных центров.

Источник: Медицинский вестник № 12 (397), 04 апреля 2007 г.