Тератология — это наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов формирования и проявления врожденных пороков развития. Важнейшим разделом этой науки является медицинская тератология, которая основное внимание уделяет клиническому проявлению, диагностике этих заболеваний, разрабатывает методы их лечения и профилактики.

Тератогенез - это возникновение пороков развития у плода под влиянием тератогенных факторов (радиация, химические, лекарственные вещества, инфекции). Тератогенным считается такое влияние, которое приводит к пороку развития эмбриона или плода, развивавшегося до этого нормально.

Пороки развития, т.е. тератогенные эффекты могут проявляться как анатомическими дефектами (собственно уродства), так и генными или цитогенетическими нарушениями (биохимические и функциональные нарушения).

Вредные факторы, вызывающие аномальное развитие плода, называются тератогенными. Их можно разделить на отдельные группы:

• Недостаточное и несбалансированное (неправильное) питание матери, кислородная недостаточность
• Различные заболевания матери, особенно острые (коревая краснуха, скарлатина, грипп, вирусный гепатит, паротит и др.) и хронические инфекции (листериоз, туберкулёз, токсоплазмоз, сифилис и др.)
• Осложнения беременности - токсикозы и присоединившиеся болезни
• Различные лекарственные средства, особенно гормональные препараты, применяемые во время беременности
• Вредные производственные факторы и химические вещества, загрязняющие окружающую среду; высокая температура производственных помещений, шум, пыль, повышенная физическая нагрузка, вынужденное положение тела, напряжение зрения и т.д.
• Ионизирующие излучения
• Вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркомания, токсикомания)

Влияние некоторых тератогенных факторов, например, лекарственных препаратов, можно предсказать экспериментально. Для других факторов такие исследования в отношении человека в принципе невозможны, хотя и не исключены, правда в таком случае исследования проводят уже пост фактум.

При таких исследованиях было выявлено, что, например, прием талидомида, вызывал уродства не у всех детей, матери которых принимали этот препарат. Для одних эмбрионов действие талидомида прошло совершенно бесследно, а другие получили тяжелые врожденные уродства. Почему же такое произошло? Какие условия влияли на характер и степень выраженности врожденных уродств?

Впервые частичный ответ на этот вопрос, сам того не подозревая, нашел русский ботаник П.И.Броун. Работая с сеянцами злаков, всходами кортофеля и некоторыми другими растениями, он пришел к выводу, что в развитии растений существуют периоды, когда организм более или менее стоек к действию различных внешних агентов, и периоды, когда чувствительность к тем же агентам значительно повышается. Периоды, в которых чувствительность к тератогенным фактором была повышена, он назвал "критическими".

В 1921 года Ц.Стоккард предложил различать такие критические периоды и в развитиии животных. Индивидуальное развитие, по воззрениям Стоккарда, представляет собой ряд последовательных этапов, различающихся скоростями развития органов или их систем. Наибольшая скорость развития наблюдается в критические, узловые периоды эмбриогенеза, такие, как имплантация, образование плаценты или нервной системы, формирование конечностей и др.

На ранних стадиях эмбриогенеза критические периоды относятся к развитию всего организма, позднее они выявляются в развитии отдельных органов — тех, которые в данный момент претерпевают наиболее активные формообразовательные процессы. Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Причем различные факторы, действующие в одном и том же периоде, могут вызывать сходные отклонения. И наоборот, один и тот же фактор, действующий на различных этапах, вызывает различные изменения.

Три основных положения Стоккрада

1. один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызывать различные аномалии;
2. одна и та же аномалия может быть следствием действия разных тератогенов;
3. тип аномалии зависит от стадии развития

в то время приняли не все исследователи. Ныне теория критических периодов не кажется такой однозначной, как несколько десятилетий назад. Однако следует отметить, что не все исследователи признают объяснение критических периодов в том виде, как их сформулировал автор теории.

Сейчас не подлежит сомнению, что

• эмбрион более чувствителен к внешним воздействиям, чем взрослый организм (убедительнейший пример того — влияние талидомида)

• на протяжении всей беременности восприимчивость зародыша и плода к действию чужеродных факторов различна: на одних сроках беременности действие тератогена может быть максимальным и вызывать гибель зародыша или формирование анатомических уродств, на других - оно может быть минимальным или отсутствовать совсем.

• Можно также утверждать, что на ранних этапах развития повреждаемость закладок различных органов зародыша очень высока, но со временем, после формирования органов, она понижается в плане анатомических уродств, но повышается в плане функциональных нарушений.

  Весьма важным обстоятельством является тот факт, что понижение это не монотонное: на общем фоне падения чувствительности к действию альтерирующего (лат. alteratio — изменение) фактора обнаруживаются короткие периоды (обычно называемые критическими), когда чувствительность зародыша к такому фактору резко возрастает.

  Краткосрочное возрастание чувствительности в эти периоды эмбриология объясняет тем, что именно в данные моменты в зародыше происходят важнейшие формообразовательные процессы, определяющие судьбу зачатков отдельных органов или зародыша в целом. Это, например, первые деления дробления зиготы, имплантация, плацентация, начало образования нервной системы или закладка других крупных систем органов (см. табл.).

Согласно современным представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Антенатальная (то есть до рождения) гибель у человека, вызванная нарушениями внутриутробной жизни, достигает 70 процентов. То есть из каждых десяти зачатий семь заканчиваются смертью зародыша. К счастью (если здесь вообще уместно это слово), большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования; в качестве основной причины этого называют патологию первых делений дробления зиготы и нарушения имплантации.

Аномалии развития, уродства, возникают главным образом в период органогенеза, то есть тогда, когда согласно теории критических периодов, закладки органов наиболее активно развиваются: когда они возникают из группы малоспециализированных клеток, устанавливаются их форма, соотношения частей. Органогенез заканчивается в основных чертах примерно к началу третьего месяца беременности; это обстоятельство позволило одну из статей, посвященных тератологии и опубликованную в научном журнале, назвать "Эмбриогенез: два хороших месяца для хорошей жизни".

Формулировка, может быть, излишне категоричная и односторонняя, но, безусловно, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека. Здесь нельзя не отметить и то, что первые две-две с половиной недели развития, которые играют, пожалуй, главную роль в судьбе зародыша, обычно еще не воспринимаются женщиной как беременность, поэтому в этот период для нее особенно велика опасность подвергнуться нежелательному воздействию — безвредному для взрослого и поэтому не принимаемому всерьез, но пагубному для зародыша.

Односторонность представлений о "двух хороших месяцах" заключается в том, что и последующие месяцы чрезвычайно важны для нормального развития плода. Не подлежит сомнению, что тератогенные воздействия в плодном периоде приводят к различным функциональным отклонениям, в том числе к нарушениям психики и поведенческих реакций, к нарушениям обмена веществ и другим отклонениям, не носящим выраженный анатомический характер. Об этом не следует забывать. В последние годы даже появилась новая ветвь науки об уродствах — тератология поведения.

Более того, крайне важным является и период, предшествующий "двум хорошим месяцам": от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Формирующиеся гаметы легко подвергаются патологическим воздействиям. Более подробно это рассмотрено в связи с действием одного из самых доступных и добровольно используемых тератогенов — алкоголя.

Формирование плода под действием ложного сигнала

Согласно современным представлениям биологии развития, в каждой клетке зародыша подавляющая часть генетической информации, закодированной в ДНК, находится в неактивном состоянии; "работают" лишь немногие гены — контролирующие синтез тех белков, которые в данный момент нужны клетке для выполнения определенных функций. Естественно, что в ходе эмбриогенеза происходит изменение выборочной активности генов: только что работавшие — "замолкают", нередко навсегда, другие, наоборот, включаются в активную деятельность. Смысл этих процессов понятен: зачем зародышу, например, синтезировать белки хрусталика, если еще и глаза-то нет? И зачем хрусталиковые белки нужны в клетках, которым суждено стать, допустим, зачатком мышечной системы? Белки хрусталика начнут синтезироваться только там и только тогда, где и когда в этом возникнет необходимость (хотя гены этих белков есть в каждой клетке организма).

Таким образом, начало образования новых для зародыша систем органов связано с реализацией новых объемов генетической информации. В относительно коротком временном интервале (который и называют критическим периодом) решается судьба группы клеток, определяется путь их дальнейшего развития (в объяснении происходящих в клетке процессов допущены некоторые упрощения, но это не принципиально для понимания сути явления). Данные процессы неразрывно связаны с возрастающей способностью группы клеток воспринимать внешние по отношению к ней сигналы, которые, как полагают, исходят от других клеток и необходимы для возникновения качественных различий между частями развивающегося организма.

A теперь представим себе, что ожидаемый клетками сигнал окажется не тем, которым определяется нормальный ход событий. Клетки могут воспринять и его, в том случае, когда восприятие внешнего сигнала не отличается высокой специфичностью, поскольку клетки эмбриона не в состоянии отличить изменяющий их сигнал от нормального. Но даже если они такой сигнал и различают, то не могут ему противодействовать, если действие внешнего фактора превышает некий физиологический порог, физиологическую норму. Таким образом закладывается начало аномалии развития или анатомического уродства.

Возникновения дефектов в закладке того или иного органа будет зависеть от "сродства" этих клеток к конкретному альтерирующему (от лат. alteratio - изменение) фактору, т.е., например, клетки нервной системы должны иметь "сродство" к сигналу конкретного тератогена, к которому клетки, например, сердечной мышцы такой чувствительности не имеют. В таких случаях у зародыша поражаются не все закладки, а только те, которые воспринимают сигнал этого тератогена, вызывающего уродства преимущественно в определенных системах. Критические периоды в таком случае не будут совпадать по времени.

Не исключен и вариант, когда сигнал альтерирующего фактора обладает широким спектром тератогенного действия и поражает все закладки, находящиеся к моменту действия тератогена в стадии активного формирования. Судя по всему именно с этим связано проявление эмбриотоксического действия (гибели зародыша).

В зависимости от того на какой стадии закладки органов придет родственный клеткам альтерирующий сигнал, будет поражен тот или иной орган и сформируется, соответственно, уродство в той или иной системе. Например, сигнал, влиящий на процесс закрытие нервной трубки, поступивший к клеткам в период формирования нервной системы, приведет а анатомическим уродствам нервной системы. Однако если этот же сигнал поступит к зародышу после смыкания нервных валиков, то "разомкнуть" он их уже не сможет, то есть анатомического уродства не будет, но это не значит, что нервная система не будет поражена. В закладках и головного, и спинного мозга еще долго будут проходить сложные формообразовательные процессы, которые в неменьшей степени подвержены тератогенезу, но сам тип уродства будет, конечно, иной.

В других случаях воздействие альтерирующего фактора может проявляться только в определенный, относительно короткий промежуток времени, за пределами которого эмбрион будет нечувствителен к его влиянию.

Известны варианты, когда альтерирующие факторы вызывали различные уродства на той стадии развития, когда наблюдалось воздействие данного тератогена.

Для талидомида, например, определены такие критические периоды:

• применение этого вещества на 21—22-й дни беременности приводит к недоразвитию или полному отсутствию ушей и параличу черепно-мозговых нервов у человеческого зародыша;
• прием талидомида на 24—27-й дни вызывает максимальную фокомелию рук, а еще через два дня — ног;
• 34—36-дневный зародыш отреагирует на талидомид недоразвитием пальцев и сужением некоторых отделов кишечника.

  При длительном приеме лекарства беременной женщиной у зародыша могут возникнуть все эти аномалии. Если же талидомид применялся изредка, от случая к случаю, то ребенок приобретает лишь отдельные "талидомидные" пороки: пострадают органы, морфогенез которых во времени совпал с употреблением препарата.

На поздних сроках беременности, когда все основные органогенезы уже практически окончены, плод на тератогены будет реагировать иначе. Анатомические aномалии у плода в это время не возникают — тератогены не могут разрушить уже сформировавшийся орган, их действие связано, как уже говорилось, с вмешательством в процесс формирования, но даже незадолго до рождения альтерирующие факторы небезопасны для плода: они могут не только осложнить течение родов, это было бы еще полбеды, гораздо хуже то, что повреждения в конце плодного периода зачастую приводят к нарушениям нормальной работы сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и половой систем плода, то есть к возникновению функциональных нарушений.

Ситуация усугубляется еще и тем, что выявить эти нарушения обычно удается не скоро. Например, отклонения в высшей нервной деятельности обнаружатся только ко времени, когда ребенок должен будет совершать довольно сложные поведенческие акты; аномалии репродуктивной системы проявят себя с наступлением половой зрелости.

Таким образом, на начальных этапах беременности альтерирующие воздействия преимущественно вызывают либо гибель зародыша (особенно это характерно для первых двух-трех недель), либо анатомические аномалии, уродства.

Чем ближе срок наступления родов, тем меньше вероятность возникновения грубых структурных нарушений, но выше опасность появления нарушений функциональных.

Каким же образом поступает альтерирующий сигнал тератогена к эмбриональным тканям?

Предполагается, что пути эти определяются природой воздействующего фактора.

Существуют две возможности поступления тератогенных агентов к развивающемуся организму:

1. прямым путем, без опосредования материнским организмом (например, ионизирующая радиация, микроволны, ультразвук). В этом случае альтерирующий сигнал не изменяется качественно. При прохождении через организм матери может незначительно снизится лишь интенсивность, но не количество, и то как подействует ионизирующая радиация, зависит только от ее характеристик и, конечно, от зародыша. Генетическое, биохимическое, физиологическое и любое другое состояние материнского организма при этом играет незначительную роль

2. непрямым путем, например, тепло, холод, травма. Действие таких тератогенных факторов будет вначале компенсироваться специальными механизмами поддержания постоянства внутренней среды, то есть механизмами, противодействующими такому влиянию в организме матери.

   Что же касается воздействия химических агентов, то ситуация еще сложнее — противодействие здесь многостороннее.

Зависимость "доза тератогена" - "последствия".

Рассуждая логически, можно предположить, что определение зависимости между дозой воздействия и эффектом не таит в себе никаких сложностей: должны существовать какие-то совсем низкие концентрации веществ, не вызывающие в зародыше никаких последствий; постепенное увеличение их дозы должно привести к постепенному нарастанию тератогенного эффекта, а затем и к смерти зародыша.

Действительно, такая прямо пропорциональная зависимость во многих случаях существует. Во многих, но не во всех. Утверждать иначе означало бы неоправданно упрощать реальную ситуацию, и так достаточно сложную.

Прежде всего, сложности возникают при определении того, что именно считать тератогенным эффектом. Если только появление анатомических дефектов, то тем самым сужаются представления о возможном проявлении отдаленных последствий вредного фактора, а их изучение — задача сложная, трудоемкая и дорогостоящая (например, в США на полномасштабные испытания биологической активности выпускаемых пестицидов, которые продолжаются по нескольку лет, тратится в среднем 13 миллионов долларов для каждого вещества; понятно, что тератологические испытания в данном случае лишь часть общих, но, очевидно, некоторое представление о затратах получить можно).

Нельзя не учитывать и то, что зародыш — не застывшая система, один и тот же тератоген может проявлять на начальных сроках беременности только эмбриотоксическую активность, позднее — как эмбриотоксическую, так и тератогенную, причем иногда при очень небольшом изменении дозы. Например, актиномицин Д вызывает гибель у одних эмбрионов практически в той же концентрации, при которой у других наблюдается возникновение уродств. В ряде экспериментов с заведомыми тератогенами показано, что увеличение дозы в определенное количество раз вовсе не обязательно вызывает возрастание числа уродливых зародышей в точно такой же пропорции. Иногда возрастание концентрации тератогена лишь вдвое может привести к изменению эффекта от минимального до максимального.

Другими словами, сложностей при построении кривых "доза— эффект" для каждого конкретного вещества много. Однако уже только представление о существовании зависимости между концентрацией вещества и вызываемыми им последствиями чрезвычайно важно и актуально. Понимание этой проблемы связано в первую очередь с определением так называемых пороговых доз тератогена, иными словами, для любого тератогена можно подобрать некую — пороговую — концентрацию, ниже которой он не будет вызывать уродства или гибель зародыша.

Вроде бы все ясно: идет ли речь о лекарстве или о содержании каких-нибудь веществ в воздухе либо воде,— нужно стараться лишь не превышать эти пороговые уровни.

Но уже в начале 70-х годов было показано, что некоторые тератогены имеют еще и мутагенную активность, то есть вызывают изменения в наследственном аппарате клеток. При этом иногда особенно страдают формирующиеся половые клетки, иначе говоря, неблагоприятный эффект оказывается отсроченным — он проявляется лишь в следующем поколении. Разумеется, мутации могут возникнуть и в других клетках.

Главная же опасность здесь заключается в том, что, по-видимому, для мутагенов пороговых доз не существует: достаточно вызвать нарушения в одной клетке, и, по крайней мере, теоретически аналогичные нарушения в результате делений измененной клетки будут скопированы в очень широких пределах. Пока точно неизвестно, все ли тератогены обладают подобными, свойствами. Но даже если и не все, а лишь часть, то, во-первых, требуется знать, какие именно из них мутагенны, во-вторых, вопрос о пороговой тератогенной дозе при данных обстоятельствах приобретает совершенно иную окраску: рассуждения о пороге теряют смысл. Поэтому речь должна идти не о недопустимости превышения содержания тератогена, а о полном его устранении от контактов с людьми.

К сожалению, в реальной жизни соблюсти это условие, как правило, невозможно. Но отказаться от добровольных тератогенов, таких как курение, прием алкоголя, наркотиков, самостоятельное использование лекарственных препаратов - просто необходимо! Ибо в этом залог здоровья вашего будущего ребенка.

Компилировано на основе:   Балахонов А.В. Ошибки развития.
Изд. 2-е, перераб. и дополн. – СПб., "ЭЛБИ-СПб." 2001. 288 с.