КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

[mr.Dakota]

Оригинал: CNS spectrum (v 13, №6, p.502-509)

Депрессия распространенное и подтачивающее здоровье расстройство, для которого существующее в настоящее время лечение не является адекватным. Патогенез депрессии не до конца понят. На ряду со значительной степенью выхода на инвалидность, депрессия так же ассоциируется с увеличенным риском смертности, частично связанной с сердечно-сосудистой патологией.

Современные антидепрессанты, нацеленные на моноамины, вызывают ремиссию только у 30% пациентов. Часть проблемы заключается в том, что патопсихология депрессии не объяснена и лечение основано на эмпирических данных, а не на понятном механизме действия. Остается не ясным, как эти лекарства действительно работают, начиная с их способности вызывать увеличение концентрации моноаминов в синапсе немедленно и отсроченном на 2-4 клиническом эффекте.

Задача статьи проследить взгляды на роль воспаления при депрессии, предложить модель, как воспалительные явления влияют на развитие заболевания.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Иммунологическое повреждение при депрессии было описано более 2-х десятилетий назад и современная теория подтверждает, что воспалительные явления играют роль при ее развитии. Наша иммунная система имеет врожденную особенность отвечать на повреждение Т- хелперами (Т_х) 1 и 2 типа.

При Т_х1-ответе активируются макрофаги благодаря секреции про-воспалительных медиаторов, таких как интерферон гамма , фактор некроза опухолей (TNF) и интерлейкины 1и 2 (IL-1 и 2). Т_х2-ответ характеризуется продукцией антител и анти-воспалительных медиаторов, IL- 4,- 5 и -10, которые подавляют Т_х1-ответ.

Сбалансированность этих ответов обеспечивает сохранность организма, не дает этим процессам перерасти в неуправляемые реакции. Неоднократно было показано, что пациенты с депрессией имеет в крови повышенный IL-1,- 2, -6, TNF и C- реактивный белок. У них так же повышено соотношение интерферона гамма к IL-4, которое при назначении антидепрессантов значительно снижается ( приходит к норме).

Многочисленные исследования показали, что снижение Т_х медиаторов при применении антидепрессантов может объяснять их действие при депрессии за счет снижения интенсивности воспалительных явлений.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Исследователи нашли, что высокий уровень фактора некроза опухолей по сравнению с нормой может обуславливать низкую эффективность антидепрессанта эксциталопрама.

Одно из исследований показало, что повышенные показатели воспаления ( С-реактивный белок и повышенная способность лейкоцитов к выработке IL-1) предрасполагает к развитию депрессии в позднем возрасте у лиц без предшествующей в анамнезе депрессии, что предполагает участие предшествующего воспаления в развитии депрессии. В целом, воспалительные медиаторы повышаются во время депрессии и баланс Т_х1 : Т_х2 нарушается, это и может играть роль при развитии депрессии и обуславливать плохой ответ на лечение антидепрессантами.

Важно не забывать, что иммунная система на периферии ( кровь) и в ЦНС действуют параллельно. У грызунов в эксперименте повышение воспалительных медиаторов на периферии повышает их уровень и в мозге. Так перепроизводство интерлейкина 1 в крысином мозге ведет к повышению показателей воспаления и в периферической крови. У обезьян внутривенное введение интерлейкина 1 ведет к повышению интерлейкина 6 в цереброспинальной жидкости. У лиц получающих лечение от гепатита С в виде интерферона альфа так же повышается уровень интерлейкина 6 в спинномозговой жидкости.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Эти исследования подтверждают, что иммунные системы мозга и периферии действуют сообща. А факт того, что при депрессии у пациентов повышается уровень интерлейкина 1 в переферической крови, наводит на мысль, что воспалительные изменения в организме при депрессии происходят повсеместно.

Т.к баланс Т_х1 :Т_х2 играет значительную роль в организме существует ряд механизмов, которые этот баланс поддерживают. Например, одно из исследований показало, что повторная стимуляция моноцитов эндотоксином вызывает изменения в хроматине с подавлением транскрипции (активации) «воспалительных» генов, когда транскрипция «антимикробных» генов выходит на первый план.

Возможно, именно этот механизм поврежден при депрессии, что ведет к избыточному производству воспалительных медиаторов.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Пациенты с гепатитом С, получающие лечение интерфероном альфа, в 45% случаев развивают депрессию. Альфа-интерферон-индуцированная депрессия связывается с возрастающим в плазме уровнем интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей, медиаторов, которые обычно повышаются при депрессии.

Как предварительно было описано, уровень интерлейкина 6 так же повышается и в цереброспинальной жидкости. При проведении функциональной МРТ, лечение интерфероном - альфа ассоциируется со снижением метаболизма в префронтальных и височных долях, что так же можно обнаружить при депрессии.

Этот факт демонстрирует , что периферическое введение интерферона приводит к изменениям в работе мозга, сходным с таковыми при депрессии.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Эндотоксин, компонент клеточной стенки грамм-отрицательных бактерий, является стимулом для иммунной системы. У крыс введение эндотоксина приводит к депрессивно-подобному поведению, сродни человеческой ангедонии, снижается стремление к исследованию нового и социальная активность.

У людей введение эндотоксина в дозе 2-4нг/кг вызывает гриппоподобные симптомы ( лихорадку, озноб, головную боль и миалгии). Меньшие дозы (0,8нг/кг) не вызывают симптомов недомогания, но вызывают симптомы депрессии. Так же депрессивные симптомы могут быть вызваны введением вакцины сальмонеллы тифи.
Так воспалительные явления могут вызвать психиатрические расстройства не вызывая признаков соматического заболевания.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Если депрессия действительно ассоциируется с воспалением, то можно ожидать того, что подавление воспаления будет уменьшать симптомы депрессии.

Экозаноиды – воспалительные медиаторы, которые обладают способностью вызывать лихорадку, расширение капилляров, и нейтрофильный хемотаксис ( нейтрофилы начинают мигрировать в место воспаления, «почувствовав» выделение этих веществ). Для синтеза некоторых веществ этой группы необходим фермент циклооксигеназа-2. Подавление этого фермента снижает интенсивность воспаления за счет того, что эйкозаноидов образуется гораздо меньше.

В рандомизированом, плацебо-контрольном исследовании применения ингибитора циклооксигеназы-2 целекоксиба у больных с депрессией, получающих ребоксетин (антидеперссант), показано, что целекоксиб был более эффективен, чем плацебо. Другой противовоспалительный препарат, используемый для лечения артритов – этанерцепт, антагонист фактора некроза опухолей.

При исследовании больных, страдающих псориазом было продемонстрировано, что препарат уменьшает симптомы депрессии вне зависимости от клинической эффективности в отношении псориаза ( кожных изменений и артрита). Это исследование предполагает, что подавление фактора некроза опухолей может быть причиной ослабления депрессивной симптоматики.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Заболевания, связанные со случаями воспаления или другими иммунологическими расстройствами, включающими диабет, ИБС, болезнь Крона, ревматоидный артрит, рак, ВИЧ- инфекцию и рассеянный склероз, ассоциируются с высоким уровнем депрессивных расстройств.

Например, после инфаркта миокарда 20-30% пациентов развивают симптомы депрессии. Симптомы этой депрессии отличны от классической, так как пост-инфарктная депрессия характеризуется большей утомляемостью и раздражительностью, чем просто сниженным настроением. Утомляемость и раздражительность так же присущи депрессии, вызванной применением интерферона альфа при лечении гепатита С.

У больных раком утомляемость ассоциируется так же с высоким уровнем воспалительных медиаторов в крови. Так возможно, что слабость при пост-инфарктной депрессии и других заболеваниях обусловлена именно фактом воспаления.

Более того, нейровегетативные симптомы депрессии, включающие утомляемость, расстройства сна и аппетита могут говорить о развитии атеросклероза. Т.к. депрессия гетерогенный синдром, важно изучать взаимосвязь между воспалением и специфическими симптомами, такими как утомляемость, сон, аппетит, нежели рассматривать депрессию, как единую конструкцию.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Утомляемость и ее биологический родственник ангедония, часто не уменьшаются от применения современного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина и это может быть вызвано тем, что воспалительно-индуцированная депрессия не отвечает на усиление активности моноаминов ( медиаторов внутри синапса).

Одно из исследований показало, что возрастающая активность в области базальных ганглиев, согласуется с утомляемостью, вызванной приемом интерферона-альфа. Возможно, именно эта область и ответственна за развитие утомляемости. В будущем такие исследования помогут идентифицировать другие участки мозга связанные с развитием симптомов депрессии.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.

[mr.Dakota]

Мы рассмотрели, как депрессия связана с воспалительными явлениями на периферии и как воспалительные состояния могут вызвать депрессивные симптомы и как депрессивные симптомы могут быть уменьшены за счет уменьшения воспаления. Теперь рассмотрим, как воспалительные явления могут вызывать депрессию, влияя на синтез серотонина, метаболизм глутамата, функцию глиальных клеток и нейропластичность

Аминокислота триптофан является предшественником серотонина и мелатонина. Но кроме этого, существует и другой путь превращения триптофана.

Фермент индоледамин-2,3-диоксигеназа превращает триптофан в кинуренин (кинуреиновый путь). Когда триптофан преобразуется в кинуренин, меньше триптофана идет на образование серотонина. Это подобно уменьшению триптофана, экспериментальной парадигмы используемой для. индуцирования депрессивных симптомов у склонных к ней лиц. В глие и макрофагах выработка ИДО вызывается Т_х1 цитокинами, такими, как интерферон гамма, интерлейкин 1, фактор некроза опухолей и ингибируется Т_х2 цитокинами – интерлейкином 4 и 6. Так воспаление может уменьшать синтез серотонина путем активации макрофагов и индуцировать депрессию.
_________________
С уважением, священник Борис Юрьевич Дума.